Firategrast

Firategrast是口服有效的整合素α4β1/α4β7小分子拮抗剂[1]。

整合素是一类跨膜受体，可以调节从细胞外基质到细胞内的信号转导。整合素与许多疾病相关，如癌症、炎症和血栓性疾病。由于整合素部分暴露于细胞外，易于与药物结合，因而被认为是攻击的靶点。现已开发和合成了多种靶向整合素的药物，如Abciximab、 Tirofiban、Lamifiban和Natalizumab。在上述药物中，Firategrast被研发用于治疗由白细胞（如单核细胞、T细胞、B细胞和树突状细胞）向中枢神经系统迁移引起的多发性硬化症（MS）。据发现，整合素α4β1通过激活白细胞，参与细胞迁移过程[1，2]。

Firategrast与Natalizumab相比，半衰期短（2.5小时：4.5小时）。Firategrast抑制整合素与相关配体结合，包括血管细胞粘附蛋白1和黏膜地址素细胞黏附分子1。在中枢神经系统中，Firategrast治疗适度减少总淋巴细胞计数、淋巴细胞亚群计数和CD4/CD8比率。在外周血中，Firategrast治疗增加总淋巴细胞计数，所有淋巴细胞亚群计数以及早期外周CD34+造血干细胞计数[1，3]。

男性和女性在最大剂量（分别为1200 mg和900 mg）的Firategrast下均显示出良好的耐受性。在上述剂量下，Firategrast没有出现副作用，如PML或JC病毒复活。在I期临床试验中，给予Firategrast显著降低复发缓解型MS患者的新钆增强病变累积数目[1，3]。

参考文献：
[1] Grove R A, Shackelford S, Sopper S, et al.  Leukocyte counts in cerebrospinal fluid and blood following firategrast treatment in subjects with relapsing forms of multiple sclerosis. European Journal of Neurology, 2013, 20(7): 1032-1042.
[2] Prat A, Stüve O.  Firategrast—natalizumab in a pill. The Lancet Neurology, 2012, 11(2): 120-121.
[3] Miller D H, Weber T, Grove R, et al.  Firategrast for relapsing remitting multiple sclerosis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet Neurology, 2012, 11(2): 131-139.