URMC-099
mRNA synthesis
In vitro transcription of capped mRNA with modified nucleotides and Poly(A) tail
Tyramide Signal Amplification (TSA)
TSA (Tyramide Signal Amplification), used for signal amplification of ISH, IHC and IC etc.
Phos Binding Reagent Acrylamide
Separation of phosphorylated and non-phosphorylated proteins without phospho-specific antibody
Cell Counting Kit-8 (CCK-8)
A convenient and sensitive way for cell proliferation assay and cytotoxicity assay
SYBR Safe DNA Gel Stain
Safe and sensitive stain for visualization of DNA or RNA in agarose or acrylamide gels.
Inhibitor Cocktails
Protect the integrity of proteins from multiple proteases and phosphatases for different applications.
URMC-099是一种可口服的和脑通透性的MLK3抑制剂，IC50值为14 nM[1]。
混合性谱系激酶3（Mixed Lineage Kinase 3，MLK3）是丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员，调控MAPK8/JNK信号级联反应，也可以激活ERK和p38。MLK3的激活可以刺激细胞运动和迁移[1][2]。
URMC-099是一种新型可口服的MLK3抑制剂。在小鼠BV-2小胶质细胞中，URMC-099抑制LPS诱导的TNFα的释放。在原代人单核细胞中，URMC-099抑制HIV-1 Tat诱导的细胞因子的释放[1]。在嗜中性粒细胞中，URMC-099抑制fMLP诱导的趋化性和F-肌动蛋白的形成[2]。
在脑内注射HIV-1 Tat的小鼠中，URMC-099抑制磷酸化JNK的上调。在HIV相关神经认知障碍（HAND）临床前模型中，URMC-099抑制多种激酶途径，包括MLK3和LRRK2（IC50 = 11 nM）。
URMC-099减少炎性细胞因子的生产，保护神经元结构，改变小胶质细胞对HIV-1 Tat做出的形态和超微结构响应[1][3]。在野生型C57Bl/6小鼠中，URMC-099抑制fMLP诱导的嗜中性粒细胞在腹膜中的积累[2]。在感染人源化NOD/SCID/IL2Rγc-/-小鼠中，URMC-099与nanoATV联合给药剂量依赖性地减少HIV-1p24病毒载量和反转录酶的活性，减少淋巴组织中HIV-1感染的CD4+ T细胞的数量[4]。
参考文献：
[1]. Goodfellow VS, Loweth CJ, Ravula SB, et al. Discovery, synthesis, and characterization of an orally bioavailable, brain penetrant inhibitor of mixed lineage kinase 3. J Med Chem, 2013, 56(20): 8032-8048.
[2]. Polesskaya O, Wong C, Lebron L, et al. MLK3 regulates fMLP-stimulated neutrophil motility. Mol Immunol, 2014, 58(2): 214-222.
[3]. Marker DF, Tremblay Mè, Puccini JM, et al. The new small-molecule mixed-lineage kinase 3 inhibitor URMC-099 is neuroprotective and anti-inflammatory in models of human immunodeficiency virus-associated neurocognitive disorders. J Neurosci, 2013, 33(24): 9998-10010.
[4]. Zhang G, Guo D, Dash PK, et al. The Mixed Lineage Kinase-3 Inhibitor URMC-099 Improves Therapeutic Outcomes for Long-Acting Antiretroviral Therapy. Nanomedicine, 2015. pii: S1549-9634(15)00187-2.
| Storage | Store at -20°C |
| M.Wt | 421.54 |
| Cas No. | 1229582-33-5 |
| Formula | C27H27N5 |
| Solubility | ≥21.1 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; insoluble in EtOH |
| Chemical Name | 3-(1H-indol-5-yl)-5-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine |
| SDF | Download SDF |
| Canonical SMILES | CN1CCN(CC1)CC2=CC=C(C=C2)C3=CN=C4C(=C3)C(=CN4)C5=CC6=C(C=C5)NC=C6 |
| 运输条件 | 蓝冰运输或根据您的需求运输。 |
| 一般建议 | 不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。 |
| 细胞实验 [1]: | |
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细胞系 |
人单核细胞 |
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制备方法 |
溶解度有限。若配制更高浓度的溶液，一般步骤如下：请将试管置于37℃加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20℃可放置数月。 |
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反应条件 |
37℃ |
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实验结果 |
URMC-099以剂量依赖性方式有效抑制TNF-α、MCP-1、IL-6和IL-8，这些物质对HIV-1相关神经认知障碍（HAND）的发病机理至关重要。与仅Tat处理相比，URMC-099对TNFα和IL-6的最低药物浓度为100 nM，而对MCP1为300 nM。 |
| 动物实验 [2]: | |
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动物模型 |
Tat小鼠模型 |
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给药剂量 |
注射 |
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实验结果 |
在Tat暴露之前和之后使用URMC-099处理，在Tat注射位点部分保持正常Map2染色。Tat暴露显著降低注射部位的斑点密度，URMC-099将斑点密度恢复至对照水平。此外，URMC-099改变暴露于HIV-1 Tat的小胶质细胞的形态和神经元相互作用。 |
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注意事项 |
请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同，但仍处于实验系统误差的允许范围内 |
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References: 1. Goodfellow VS, Loweth CJ, Ravula SB et al. Discovery, synthesis, and characterization of an orally bioavailable, brain penetrant inhibitor of mixed lineage kinase 3. J Med Chem. 2013 Oct 24;56(20):8032-48. 2. Marker DF, Tremblay M, Puccini JM et al. The new small-molecule mixed-lineage kinase 3 inhibitor URMC-099 is neuroprotective and anti-inflammatory in models of human immunodeficiency virus-associated neurocognitive disorders. J Neurosci. 2013 Jun 12;33(24):9998-10010. |
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质量控制和MSDS
- 批次:
化学结构
