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Tideglusib非ATP竞争性GSK-3β抑制剂

Tideglusib

产品编号:B1539
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Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.

引用文献

1. Croft CL, Cruz PE, et al. "rAAV-based brain slice culture models of Alzheimer's and Parkinson's disease inclusion pathologies." J Exp Med. 2019 Mar 4;216(3):539-555. PMID:30770411

质量控制

化学结构

Tideglusib

相关生物数据

Tideglusib

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化学性质

CAS号 865854-05-3 SDF Download SDF
化学名 4-benzyl-2-naphthalen-1-yl-1,2,4-thiadiazolidine-3,5-dione
SMILES C1=CC=C(C=C1)CN2C(=O)N(SC2=O)C3=CC=CC4=CC=CC=C43
分子式 C19H14N2O2S 分子量 334.39
溶解度 ≥16.7 mg/mL in DMSO with gentle warming, <1.67 mg/mL in EtOH, <1.71 mg/mL in H2O 储存条件 Store at -20°C
运输条件 试用装:蓝冰运输。
其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议 为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

实验操作

细胞实验[1]:

细胞系

草地贪夜蛾Sf21细胞(表达N端带有His6-tag的人源重组GSK-3β)

溶解方法

在DMSO中的溶解度>15 mg/mL。为了获得更高的浓度,可以将离心管在37℃加热10分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。原液可以在-20℃以下储存几个月。

反应条件

55μM,1h,25°C .

应用

在表达人类重组GSK-3β的Sf21细胞中,Tideglusib 不可逆的阻断了GSK-3β。在兴奋性毒性条件下,Tideglusib可以阻止炎症反应和神经退行性病变。

动物实验 [2]:

动物模型

转基因APPsw-tauvlw C57Bl6j/SJL/CBA混合杂交遗传小鼠【过表达人源突变APP和带有三个突变的人源tau(17号染色体的G272V, P301L, R406W突变)】

剂量

溶解于26% peg400(聚乙二醇400),15% Chremophor EL和水的混合溶液中;200 mg/kg每天;持续几个月;口服。

应用

在该转基因小鼠模型中,使用Tideglusib可以抑制tau磷酸化,降低淀粉样沉积物,抑制老年斑相关的星形细胞增殖,防止内嗅皮层和海马CA1区神经元死亡,预防记忆障碍。

注意事项

请测试所有化合物在室内的溶解度,实际溶解度和理论值可能略有不同。这是由实验系统的误差引起的,属于正常现象。

References:

[1] Domínguez JM, Fuertes A, et al, Evidence for irreversible inhibition of glycogen synthase kinase-3 by Tideglusib. J Biol Chem. 2012 Jan; 287(2): 893-904.

[2] Luna-Medina R1, Cortes-Canteli M, et al, NP031112, a thiadiazolidinone compound, prevents inflammation and neurodegeneration under excitotoxic conditions: potential therapeutic role in brain disorders. J Neurosci. 2007 May 23;27(21):5766-76.

[3] Serenóa L, Coma M, et al, A novel GSK-3β inhibitor reduces Alzheimer's pathology and rescues neuronal loss in vivo. Neurobiol Dis. 2009 Sep; 35(3): 359-67.

产品描述

IC50值:一种强效的、选择性的及不可逆的非ATP竞争性GSK-3β抑制剂,IC50值为60 nM。

Tideglusib是一种目前正处于阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹II期临床试验的GSK-3抑制剂。给动物模型持续口服Tideglusib可下调Tau的超磷酸化,减少脑淀粉样斑块负荷,促进学习和记忆,以及阻止神经元缺失[1]。

体外实验:体外实验表明,将游离Tideglusib从反应介质中移除后,酶功能不能恢复。此外,该反应的解离速率常数接近于0。所有以上发现表明,Tideglusib不可逆地阻止GSK-3。此种不可逆性可能是Tideglusib和其他结构相关化合物的ATP非竞争性抑制模式的原因[1]。

体内实验:基于共同表达人类突变APP和tau的双转基因小鼠模型,研究表明Tideglusib可抑制GSK-3,减少淀粉样蛋白和tau蛋白病变及阻止体内神经细胞死亡和记忆障碍[2]。

临床试验:进行一项初步、双盲及安慰剂对照和随机的临床试验,研究AD患者中Tideglusib剂量递增给药时的作用。连续 4、4、6及6周分别给30名轻度至中度AD患者递增口服400、600、800及1000 mg剂量的Tideglusib。该初步研究证明Tideglusib在AD患者体内的安全性和有效性[3]。

参考文献:
[1]Domínguez JM, Fuertes A, Orozco L, Monte-Millan MD, Delgado E and Medina M.  Evidence for irreversible inhibition of glycogen synthase kinase-3 by Tideglusib. J Biol Chem. 2012 Jan; 287(2): 893-904.
[2]Serenóa L, Coma M, Rodríguez M, Sánchez-Ferrer P, Sánchez MB, Gich I, Agulló JM, Pérez M, Avila J, Guardia-Laguarta C, Clarimón J, Lleó A, Gómez-Isla T.  A novel GSK-3β inhibitor reduces Alzheimer's pathology and rescues neuronal loss in vivo. Neurobiol Dis. 2009 Sep; 35(3): 359-67.
[3]del Ser, T.  Phase IIA clinical trial on Alzheimer’s Disease with NP-12, a GSK-3 inhibitor. Alzheimers and Dement. 2010; 6: S147.