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BAY 80-6946 (Copanlisib)PI3K抑制剂

BAY 80-6946 (Copanlisib)

产品编号:B2178
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Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.

引用文献

1. Almohazey D, Lo YH, et al. "The ErbB3 receptor tyrosine kinase negatively regulates Paneth cells by PI3K-dependent suppression of Atoh1." Cell Death Differ. 2017 May;24(5):855-865. PMID:28304405

质量控制

化学结构

BAY 80-6946 (Copanlisib)

相关生物数据

BAY 80-6946 (Copanlisib)

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化学性质

CAS号 1032568-63-0 SDF Download SDF
化学名 2-amino-N-[7-methoxy-8-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-yl]pyrimidine-5-carboxamide
SMILES COC1=C(C=CC2=C1N=C(N3C2=NCC3)NC(=O)C4=CN=C(N=C4)N)OCCCN5CCOCC5
分子式 C23H28N8O4 分子量 480.52
溶解度 <0.96mg/mL in DMSO, <1.022mg/mL in H2O 储存条件 Store at -20°C
物理性状 A solid 运输条件 试用装:蓝冰运输。
其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议 为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

实验操作

激酶实验 [1]:

生化脂质激酶测定

在包被2 μg/well磷脂酰肌醇 (PI) 和磷脂酰丝氨酸 (PS)(1:1摩尔比)的384孔MaxiSorp板中,测定BAY 80-6946对33P渗进PI的抑制作用,从而评估BAY 80-6946对PI3Kα、PI3Kβ和 PI3Kγ的作用。在每种PI3K亚型实验中,使用9 μL反应缓冲液(50 mM MOPSO,pH 7.0,100 mM NaCl,4 mM MgCl2,0.1% BSA)。上述反应缓冲液含7.5 ng His标记的N末端截短的p110α或p110β蛋白,或25 ng纯化的人p110γ蛋白。加入5 μL含有20 μCi/mL [γ-33P]-ATP的40 μM ATP溶液开始反应。在室温下孵育2小时后,加入5 μL 25 mM EDTA溶液终止反应。将板冲洗后,加入Ultima Gold闪烁混合物 (25 μL)。使用BetaPlate液体闪烁计数器测定掺入到固定PI底物中的放射性物质。

细胞实验 [1]:

细胞系

一组癌细胞系

制备方法

该化合物在DMSO中的溶解度有限。若配制更高浓度的溶液,一般步骤如下:请将试管置于37 °C加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20 °C可放置数月。

反应条件

5 μM;72小时

实验结果

在一组PI3K信号持续激活的癌细胞系中,BAY 80-6946显著抑制细胞增殖。某些乳腺癌细胞、子宫内膜癌细胞以及血液肿瘤细胞对BAY 80-6946非常敏感(IC50值 < 10 nM)。

动物实验 [1]:

动物模型

大鼠KPL4肿瘤异种移植模型

给药剂量

0.5 ~ 6 mg/kg;静脉注射;从肿瘤细胞移植后的第14天开始给药,每隔2天给1次药,一共给5次

实验结果

在第25天(即最后1次给药后的第3天),0.5 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg和6 mg/kg BAY 80-6946分别具有77%、84%、99%和100%的肿瘤生长抑制(TGI)率。此外,在3 mg/kg和6 mg/kg剂量下,BAY 80-6946导致完全的肿瘤消退。

注意事项

请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同,但仍处于实验系统误差的允许范围内。

References:

[1]. Liu N, Rowley BR, Bull CO, Schneider C, Haegebarth A, Schatz CA, Fracasso PR, Wilkie DP, Hentemann M, Wilhelm SM, Scott WJ, Mumberg D, Ziegelbauer K. BAY 80-6946 is a highly selective intravenous PI3K inhibitor with potent p110α and p110δ activities in tumor cell lines and xenograft models. Mol Cancer Ther. 2013 Nov;12(11):2319-30.

产品描述

多种磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂已被研究用于B细胞恶性肿瘤患者的治疗.PI3K在许多B细胞恶性肿瘤中过度活跃,且与肿瘤进程相关,这类制剂可防止PI3K酶活化.Copanlisib是一种新型的pan-I类磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂,对PI3K-d和PI3K-α亚型皆具有有效的临床前抑制活性.

在体外:BAY 80-6946是一种磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂,具有有效的抗肿瘤活性,在HuCCT-1(KRASG12D)细胞系中可抑制增殖,IC50值为147 nM,在EGI-1(KRASG12D)细胞系中为137 nM[1].

在体内:BAY 80-6946的最大耐受剂量(MTD)为0.8 mg/kg,通常耐受度较好.药代动力学(PK)建议每周给药.在MTD剂量给药后的前24小时内出现2或3级高血糖.药代动力学,临床SD和FDG-PET数据与有效暴露和PI3K途径抑制相一致[1].

临床试验:拜耳研发的Copanlisib(BAY 80-6946)是一种选择性I类磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂,在治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的I/II期临床试验中具有潜力.II期研究表明,Copanlisib作为单药剂对重预处理\高度难治/复发FL\MZL\CLL和SLL具有活性.Copanlisib具有可接受的毒性特征,与先前的发现相一致(https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper70672.html).

参考文献:
[1] Patnaik A, et al.  J Clin Oncol, 29, 2011, (suppl, abstr 3035)
[2] Andrea H, et al.  Cancer Res, 2012; 72(8), (suppl, Abstract 869)