DMXAA (Vadimezan)

DMXAA（Vadimezan，AS-1404）是一种选择性的DT-黄递酶抑制剂，Ki值和IC50值分别为20 μM和62.5 μM[1，2]。

DT-黄递酶（DTD）是一种专性的二电子还原酶。据报道，在多种癌症中，DTD的表达升高[2]。

DMXAA（Vadimezan）是一种有效的DT-黄递酶抑制剂，也是几个激酶的多靶点抑制剂。在C57Bl/6小鼠来源的38个肿瘤中，DMXAA（Vadimezan）（25 mg/kg）在给药30分钟后显著诱导内皮细胞的凋亡，而在给药3小时后显示强烈的凋亡血管和肿瘤的大面积坏死[2]。在NSCLC细胞系A549细胞中，DMXAA（Vadimezan）（0.1-10 μM）以剂量依赖的方式增加细胞色素的胞质水平和caspase3的激活，从而诱导G1期停滞、细胞凋亡和自噬[3]。

在表达荧光素酶的小鼠GL261胶质瘤细胞皮下异种移植C57Bl/6小鼠模型中，DMXAA（Vadimezan）（25 mg/kg）导致24小时时广泛的细胞坏死，9天的生长延迟和50％小鼠完全的肿瘤消退。而且，与lenalidomide（100 mg/kg）联合给药可显著增加生长延迟和治愈百分比，分别增加到20天和83 %[4]。

据报道，DMXAA（Vadimezan）是几个激酶的多靶点抑制剂，对血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶家族的成员具有最强的效应。在斑马鱼胚胎和人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，DMXAA（Vadimezan）阻断血管生成和VEGFR2信号[5]。

参考文献：
[1].  Phillips, R.M., Inhibition of DT-diaphorase (NAD(P)H:quinone oxidoreductase, EC 1.6.99.2) by 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid (DMXAA) and flavone-8-acetic acid (FAA): implications for bioreductive drug development. Biochem Pharmacol, 1999. 58(2): p. 303-10.
[2].  Ching, L.M., et al., Induction of endothelial cell apoptosis by the antivascular agent 5,6-Dimethylxanthenone-4-acetic acid. Br J Cancer, 2002. 86(12): p. 1937-42.
[3].  Pan, S.T., et al., Proteomic response to 5,6-dimethylxanthenone 4-acetic acid (DMXAA, vadimezan) in human non-small cell lung cancer A549 cells determined by the stable-isotope labeling by amino acids in cell culture (SILAC) approach. Drug Des Devel Ther, 2015. 9: p. 937-68.
[4].  Yung, R., et al., Efficacy against subcutaneous or intracranial murine GL261 gliomas in relation to the concentration of the vascular-disrupting agent, 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid (DMXAA), in the brain and plasma. Cancer Chemother Pharmacol, 2014. 73(3): p. 639-49.
[5].  Buchanan, C.M., et al., DMXAA (Vadimezan, ASA404) is a multi-kinase inhibitor targeting VEGFR2 in particular. Clin Sci (Lond), 2012. 122(10): p. 449-57.