BIRB 796 (Doramapimod)

EC50：对THP-1细胞中的TNF-α为18 nM。

刺激的炎症细胞中导致TNF-α生成的信号转导途径虽未完全了解，但也显示部分地受到p38有丝分裂原激活蛋白（MAP）激酶调控。p38 MAP激酶在调控促炎细胞因子的生成上扮演至关重要的角色。阻断该酶可能成为一种治疗多种炎性疾病的疗法。BIRB 796是一种高效的p38 MAPK抑制剂。

在体外，BIRB 796是一种皮摩尔级别的人类p38 MAP激酶抑制剂，具有12,000倍高效的结合亲和力。此外，BIRB 796是目前知道的最为强效和缓释的人类p38 MAP激酶抑制剂[1]。

在体内，在LPS刺激的TNF-α合成小鼠模型中，当口服10 mg/kg的BIRD 796时，发现TNF-α合成出现了65%的抑制。在已建立的B10.RIII小鼠胶原诱导性关节炎模型中，口服30 mg/kg qd 的BIRB 796对关节炎严重性显示了63%的抑制[2]。

临床试验未发现BIRB 796相比安慰剂有任何临床效果（克罗恩病内镜评分）。在使用BIRB 796后，短暂地出现了剂量依赖的C-反应蛋白水平的显著的提高，但随时间推进，一周后便回到了基线[3]。

参考文献：
[1] Pargellis C, Tong L, Churchill L, Cirillo PF, Gilmore T, Graham AG, Grob PM, Hickey ER, Moss N, Pav S, Regan J.  Inhibition of p38 MAP kinase by utilizing a novel allosteric binding site. Nat Struct Biol. 2002 Apr;9(4):268-72.
[2] Regan J, Breitfelder S, Cirillo P, Gilmore T, Graham AG, Hickey E, Klaus B, Madwed J, Moriak M, Moss N, Pargellis C, Pav S, Proto A, Swinamer A, Tong L, Torcellini C.  Pyrazole urea-based inhibitors of p38 MAP kinase: from lead compound to clinical candidate. J Med Chem. 2002 Jul 4;45(14):2994-3008.
[3] Schreiber S, Feagan B, D'Haens G, Colombel JF, Geboes K, Yurcov M, Isakov V, Golovenko O, Bernstein CN, Ludwig D, Winter T, Meier U, Yong C, Steffgen J; BIRB 796 Study Group.  Oral p38 mitogen-activated protein kinase inhibition with BIRB 796 for active Crohn's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Mar;4(3):325-34.