说到溶酶体，就不得不先了解它里面的组织蛋白酶（Cathepsin）。组织蛋白酶是溶酶体内最主要的水解酶家族，分半胱氨酸型（Cathepsin B、Cathepsin L，点击查看）、天冬氨酸型（Cathepsin D）、丝氨酸型（Cathepsin A、Cathepsin G）三类。

正常情况下，Cathepsin只负责在溶酶体内清理垃圾。如果细胞遭遇了氧化应激、炎症因子冲击、DNA损伤、病原体入侵，这些刺激会直接损坏它的外膜结构。膜受损了，通透性就会大幅飙升，这就是溶酶体膜通透性增加（LMP）。最终的结果，就是溶酶体漏了。

溶酶体漏了，组织蛋白酶就会从里面跑出来，变身死亡执行者，触发凋亡样细胞死亡（CICD）。其中Cathepsin B、L会切割促凋亡蛋白Bid，生成活性截短型tBid。tBid激活BCL-2通路，引发线粒体外膜通透化。随后线粒体释放AIF、HtrA2/Omi、EndoG等促死亡因子，再加上Cathepsin B、D、L直接降解细胞结构与修复蛋白。最终细胞皱缩、染色质凝集，看起来就跟凋亡的细胞一模一样。

目前学界对这种CICD的分类仍存在一定争议。学界大多将它归为非典型凋亡，也有部分研究把它作为一类独立的程序性死亡亚型看待。

如果外界刺激没那么严重（比如短期的饥饿、缺氧、代谢异常），没有到引发LMP的地步，细胞就会启动自噬（Autophagy），靠溶酶体吃掉自身的组分，回收营养物质来续命。正常情况下，细胞会先吃没用或有害的物质，比如折叠出错的蛋白。可一旦自噬停不下来，细胞就会一直吃自己，最后把自己吃死，这就是自噬性细胞死亡。

自噬主要分为巨自噬、微自噬以及分子伴侣介导自噬。巨自噬是唯一能从保护性自救，转变为致死性损伤、引发自噬性细胞死亡的类型，也是本文重点解读的核心通路。

自噬进程的第一道大门由三个蛋白复合体一起推开。它们分别是ULK1复合物、PI3K复合物和ATG9A/ATG2复合物。

自噬中的膜延伸需要先组装ATG12-ATG5-ATG16L复合物，由这个复合物催化促进膜延伸的LC3-II的形成。

隔离膜完全合拢，包裹住要处理的垃圾。随后，成熟的自噬体会与溶酶体顺利融合成自噬溶酶体。自噬溶酶体内的组织蛋白酶，会慢慢把这些垃圾消化掉。

如果应激刺激一直持续，或是溶酶体功能出了问题，自噬就会被一直疯狂激活。原本用来保命的机制也会彻底变味，从自救变成自杀。这时候mTORC1彻底失灵，关不掉自噬的启动信号，自噬溶酶体越来越多。组织蛋白酶猛猛拆解细胞重要成分，导致细胞空泡化，最终裂解死亡。

如果自噬受阻，细胞就没法清理掉折叠错误和老化的蛋白。如果ACD和CICD受阻，机体就没法清理掉受损/突变细胞。这些有毒的东西越堆越多，就会引发神经退化、代谢紊乱、炎症，还会让癌细胞躲过死亡、继续存活。

但ACD和CICD杀死的细胞太多，也会导致神经退行性病变、缺血器官损伤、肾功能损伤、心血管病变。针对通路失衡精准用药，或许可以为肿瘤、神经退行性疾病、衰老找到新的治疗方案。

APExBIO旗下的CICD与自噬小分子化合物，已为全球多个国家的科研工作者的相关研究提供核心实验支持，相关应用成果更获多篇高分学术文献引用背书。其中，雷帕霉素（Rapamycin，A8167，点击查看）和3-Methyladenine（A8353，点击查看）在2025年成功助力多家科研机构在高分刊物发表重磅科研成果。今天我们再次精选3篇文献，展示我们的产品在自噬研究场景中的应用价值。

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半乳糖凝集素9（Galectin-9）是重要疾病标志物与治疗靶点，需通过非经典分泌途径（UPS）发挥胞外功能。ATG9A作为核心自噬蛋白，已知与Galectin-9存在相互作用，但它是否调控Galectin-9分泌尚不明确。

本研究发现，ATG9A囊泡是Galectin-9分泌的特异性载体。通过自噬相关蛋白敲低或敲除证实，该通路不依赖经典自噬，但需要LC3参与；借助共定位、Co-IP及TMED10敲低实验证明，Galectin-9需要经TMED10进入囊泡；利用截短突变、GST pull-down与分泌实验确认，Galectin-9的双CRD结构域可以结合ATG9A的N端；经SNARE敲低、膜损伤检测与生物素化实验表明，STX13-SNAP23-VAMP3介导囊泡与细胞膜融合并释放Galectin-9。该通路具有底物选择性，可调控Galectin-4/8、ANXA6 泌，不影响IL-1β、Galectin-3、FGF2，独立于Galectin-9对IL-6的调控作用。

本研究发现了ATG9A介导的全新非经典分泌通路，为Galectin-9相关的疾病诊疗提供了新策略。

APExBIO为本研究提供了两款试剂。3-Methyladenine(A8353)用于阻断经典自噬，单独用3-MA抑制经典自噬，Galectin-9分泌未完全阻断。3-MA和ATG9A敲低同时处理，分泌下降显著增强。验证了Galectin-9分泌与经典自噬的独立性。

Poly(I:C)（B5551）用于诱导Galectin-9非经典分泌，作为刺激因子激活分泌通路，验证机制的生理相关性。

心伯杰氏菌（BC）是感染性心内膜炎致病菌，其高毒力变异株BCV的致病机制尚不明确。细菌可调控宿主细胞死亡逃避免疫，但细胞质空泡化死亡在炎症与免疫逃逸中的作用仍有待研究。

本研究发现了巨噬细胞中由BCV诱导发生的新型细胞死亡——溶酶体融合相关空泡化死亡（floatptosis）。作者通过电镜、OMV分离、蛋白转染、LDH检测证实，BCV经外膜囊泡递送桶状膜蛋白触发空泡化；通过转录组测序、基因敲除或敲低、co-IP、共聚焦证明，SLC9A9结合HOPS、Rab7、SNARE促进溶酶体融合致细胞死亡；通过药物抑制、Western blot、形态观察发现，阿米洛利抑制SLC9A9并阻断空泡化死亡；通过构建小鼠感染模型，证实BCV致病性更强，敲除SLC9A9或阿米洛利可降低肺部载菌量与炎症。

本研究填补了空泡化死亡与细菌免疫逃逸之间的机制空白，为临床治疗感染性心内膜炎和肺部细菌感染提供了可快速转化的药物与靶点。

APExBIO为本研究提供了3-Methyladenine(A8353)，用于验证BCV诱导的空泡化是否依赖自噬通路。3-Methyladenine处理不影响BCV触发的细胞质空泡化、细胞死亡与相关蛋白活化，证明该空泡化过程不依赖自噬。

细胞外囊泡（EV）是免疫细胞间通讯的核心信使。CD24在B细胞发育过程中全程高表达，可激活PI3K/Akt、MAPK等多条信号通路。激活B细胞的CD24能促进其释放EV，这些EV可传递IgM、CD24等功能性受体给其他B细胞并诱导其凋亡，但CD24调控这类活性EV生成的机制尚不明确，作者推测其与PI3K/Akt/mTOR通路相关。

作者通过转录组分析、PIP3定量检测，证实CD24可直接激活PI3K；通过抑制剂干预、基因敲低、功能实验，明确了aSMase-PI3K/Akt/mTORC2/ROCK/肌动蛋白的完整调控轴；通过单EV流式分析，发现CD24不调控总EV释放，仅特异性调控胞外体的功能性货物包装。作者最终推断，该通路异常会打破B细胞发育稳态，可能引发自身免疫或淋巴增殖性疾病。

本研究填补EV调控机制空白，拓展B细胞免疫稳态认知，为自身免疫病和B细胞肿瘤提供了新的诊疗思路。

APExBIO为本文提供了雷帕霉素（Rapamycin，A8167），用于区分mTORC1和mTORC2在CD24介导的EV功能转移中的不同作用。结果显示，mTORC1抑制剂雷帕霉素预处理对CD24激活诱导的脂质和IgM向受体细胞的转移无显著抑制作用；而mTORC2抑制剂则可显著抑制该效应，说明mTORC1不参与CD24介导的生物活性EV的生成与功能转移，mTORC2才是该通路的核心调控复合物。

看完这篇硬核干货，相信你已了解溶酶体在细胞死亡中的关键作用，理清CICD与ACD通路逻辑与药物干预思路！

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