黑色素瘤的转移趋向性存在显著的年龄相关差异。年轻患者更易发生脑转移，老年患者则以肝转移为主，且肝转移患者的预后更差。然而，驱动这一差异的调控机制仍不明确。近日，来自英国曼彻斯特大学与NIHR曼彻斯特生物医学研究中心的研究团队通过系列实验，首次阐明了脂质介导的氧化磷酸化通路是调控黑色素瘤转移趋向性的核心环节，为破解这一临床谜题提供了关键答案。

研究发现，年轻人皮肤脂质储备丰富，因而肿瘤细胞会通过CD36受体摄取磷脂酰胆碱等脂质，进而激活PI3K-AKT通路，在BCL-2的作用下强效提升氧化磷酸化水平。高水平的氧化磷酸化会抑制肿瘤向肝脏转移，同时减缓肺转移或脑转移。

老年患者的情况则截然相反。随着年龄增长，皮肤脂质逐渐匮乏，肿瘤细胞摄取脂质的能力下降，氧化磷酸化水平有所下降。与此同时，神经酰胺增多，激活了S1P-STAT3-IL-6通路。其中，IL-6会主动招募髓系细胞，加剧肝纤维化，为肿瘤打造出适宜转移的“前置微环境”，最终导致肝转移。这种肝转移进展迅速，往往使患者在肺转移或脑转移发生之前就因病情恶化死亡，这也是老年患者较少出现肺、脑转移表现的原因。

值得注意的是，肝转移需要中等水平的氧化磷酸化，完全抑制氧化磷酸化会直接削弱肿瘤的转移潜能。通过靶向脂质代谢过程、相关信号通路或氧化磷酸化水平，有望调控肿瘤的转移模式。因此，这一发现为开发针对不同年龄群体的黑色素瘤个体化治疗策略提供了启示。

ABT-199用于抑制BCL-2。ABT199处理磷脂酰胆碱或年轻人脂肪细胞分泌物培养过的A375细胞，结果显示氧化磷酸化水平显著降低，表明该过程中的氧化磷酸化最终由BCL-2介导。

ONC201用于抑制氧化磷酸化，使用后黑色素瘤的转移潜能整体降低，证实氧化磷酸化是黑色素瘤转移的必要条件。

检测年轻和老年人类皮下前脂肪细胞的脂肪分泌，老年人的脂肪细胞分泌脂质总量减少，说明年龄增长导致皮下脂肪细胞脂质合成和分泌能力下降，形成脂质匮乏的肿瘤微环境。

将黑色素瘤细胞分别在年轻人和老年人脂肪细胞的分泌物中培养，检测脂质摄取、增殖、线粒体功能及氧化应激指标。结果显示，年轻人的脂肪细胞分泌物促进黑色素瘤脂质摄取、增殖，显著增强线粒体活性、氧化磷酸化及活性氧产生，而老年人的脂肪细胞分泌物无此效应。

在年轻和老年小鼠乳腺脂肪垫中接种黑色素瘤细胞，检测原发肿瘤生长和转移情况。结果显示，老年小鼠脂肪垫中黑色素瘤转移能力更强且更易发生肝转移。分离肿瘤细胞注射至年轻小鼠，验证其转移能力。结果显示，来自老年小鼠的肿瘤细胞在年轻小鼠中仍保持高转移效率和肝趋向性，说明老年人脂肪组织环境可以导致肿瘤细胞产生转移能力增强且偏向肝转移的表型。

将年轻人和老年人脂肪细胞分泌物处理的黑色素瘤细胞注射至免疫缺陷小鼠。结果显示，年轻人脂肪细胞分泌物处理的细胞肺转移比例升高，肝转移减少。老年人脂肪细胞分泌物处理的细胞肝转移显著增加。对分泌物进行脱脂处理后，两组均丧失原有趋向性，说明分泌物中的脂质是调控黑色素瘤转移趋向性的关键。

转录组和脂质代谢组测序结果显示，年轻人脂肪细胞分泌物处理的黑色素瘤细胞PI3K通路相关基因显著上调，磷脂酰胆碱比例升高。用磷脂酰胆碱处理黑色素瘤细胞，检测转录和代谢指标变化，并注射进小鼠体内检测转移情况。结果显示，磷脂酰胆碱促进黑色素瘤CD36介导的摄取，激活PI3K-AKT信号和氧化磷酸化，增强肺转移，抑制CD36则逆转该效应。用磷脂酰胆碱或年轻人脂肪细胞分泌物处理过的黑色素瘤细胞BCL-2表达上调，表明磷酸化AKT上调BCL-2的表达。用ABT-199（Venetoclax，A8194）抑制BCL-2可以降低氧化磷酸化水平，表明BCL-2通过刺激肿瘤细胞的线粒体呼吸介导氧化磷酸化的上调。综上所述，磷脂酰胆碱是年轻人脂肪组织中调控黑色素瘤肺转移的关键脂质分子，通过CD36-PI3K-AKT-BCL-2-氧化磷酸化发挥作用。

脂质代谢组分析证实老年人脂肪细胞分泌组神经酰胺比例升高。用神经酰胺处理黑色素瘤细胞，检测S1P-STAT3-IL-6信号。结果显示，神经酰胺激活黑色素瘤S1P-STAT3-IL-6信号轴，促进IL-6分泌。给小鼠注射衰老乳腺脂肪垫来源黑色素瘤细胞，结果显示，注射衰老乳腺脂肪垫来源黑色素瘤细胞的小鼠外周血IL-6水平更高。用神经酰胺处理黑色素瘤细胞，结果显示神经酰胺处理的黑色素瘤细胞IL-6分泌增加，且注射至小鼠后倾向于肝转移。IL-6R抑制剂可逆转该效应。综上所述，神经酰胺转化为S1P后，通过上调STAT3和IL-6驱动肝转移。

用抗氧化剂NAC降低年轻脂质诱导的黑色素瘤活性氧水平，结果显示，来自年轻供体的脂质提取物诱导的黑色素瘤丧失肺趋向性，转向肝转移。用ONC201（Dordaviprone，A8724）完全抑制氧化磷酸化。体外实验显示，ONC201降低所有分组黑色素瘤细胞的增殖能力，减少氧化磷酸化、ATP生成和最大呼吸速率。体内实验显示，ONC201能强效降低黑色素瘤细胞的在所有部位的转移潜能，这表明黑色素瘤细胞的内脏转移依赖于氧化磷酸化。综上所述，高水平的ROS促进肺转移，低水平的ROS促进肝转移，完全抑制氧化磷酸化则可以整体上降低肿瘤的转移潜能。

用年轻人和老年人的脂肪细胞分泌物处理黑色素瘤细胞，检测活性氧水平，再通过心内注射植入小鼠。年轻人的脂肪细胞分泌物处理细胞活性氧水水平更高，总转移效率更低，肝转移减少，脑转移为微小转移灶。老年人的脂肪细胞分泌物处理细胞活性氧水水平较低，肝转移效率高，脑转移灶更小、数量更少。而未经处理的黑色素瘤细胞会形成大的、多灶性脑转移。综上所述，高水平的氧化磷酸化/活性氧抑制肝转移，减缓脑转移。中等水平的氧化磷酸化/活性氧促进快速肝转移，抑制脑转移。

统计来自公共数据库的207例四期黑色素瘤患者首次内脏转移部位的分布及共现情况。结果显示，肺是最常见的首次转移部位，其次是肝，脑和肝转移的共现率最低。肝转移的发生时间显著短于脑转移。这个结果与前面小鼠模型中的转移模式一致。

皮肤脂肪细胞分泌的脂质会诱导黑色素瘤细胞氧化磷酸化，不同年龄段不同的氧化磷酸化水平直接决定肿瘤转移潜能与趋向性。脂质代谢相关过程及PI3K、神经酰胺通路，可作为延缓黑色素瘤转移的潜在靶点。但仍需用更多肿瘤细胞系，更复杂的体内模型进行验证，并探究更多脂质分子在其中的作用。

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