AT-101

AT101，一种分离自棉子的天然产物，具有BH3类似结构，被确定为Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1的小分子抑制剂，在不同的癌细胞系中强效诱导细胞凋亡[ 1 ]。AT101是世界上首批进入临床试验的小分子Bcl-2抑制剂之一，现在处于针对激素难治性前列腺癌和其他类型癌症的二期临床试验[ 2 ，3 ]。棉酚副作用鲜有报道，其中棉酚的主要副作用是治疗第三个月的恶心和呕吐，或治疗过程早期的发疹[ 4 ]。因此，AT101是临床安全的[ 2 ，3 ]，并且可以在肿瘤治疗中用作潜在的细胞凋亡诱导剂。

作为一种BH3类似物，AT-101结合至抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的疏水性表面结合槽BH3，阻断其与Bcl-2蛋白家族的促凋亡成员的异源二聚化作用，例如Bad、Bid以及Bim；这可导致抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡。临床前试验表明，棉酚不仅中断抗细胞凋亡和促细胞凋亡Bcl-2家族蛋白之间的互相作用，而且诱导BH3 蛋白(例如Puma和Noxa)上调或抑制XIAP 表达[ 5 ]。因而，棉酚通过激活细胞凋亡因子而非Bcl-2家族来诱导细胞凋亡。在体外，AT-101通过激活caspase-9诱导细胞凋亡。

在体内，AT101延迟VCaP 前列腺癌异种移植物的雄激素非依赖性生长开始。棉酚可以中和抗细胞凋亡Bcl-2蛋白并诱导Bax激活[ 1 ]。然而，棉酚的功能并不限于对细胞凋亡和促细胞凋亡Bcl-2蛋白间互相作用的影响。一些研究表明，棉酚能够下调Bcl-2、Bcl-xL以及XIAP的表达[ 6 ]或诱导Puma和Noxa 表达。因此，已经证实棉酚的细胞凋亡作用被前列腺癌异种移植小鼠模型中存在的雄激素削弱。

参考文献：
[1].  Meng Y, Tang W,Dai Y, et al. Natural BH3-mimetic (-)-gossypol chemosensitizes human prostate cancer via Bcl-xL inhibition accompanied by increase of Puma and Noxa.Molecular cancer therapeutics,2008,7(7): 2192–2202.
[2].  Liu G,Kelly W. K,Wilding G,et al. An Open-Label, Multicenter, Phase I/II Study of Single-Agent AT-101 in Men with Castrate-Resistant Prostate Cancer (CRPC).Clinical Cancer Research,2009,15(9): 3172–3176.
[3].  Van Poznak C, Seidman A. D,Reidenberg M,et al. Oral gossypol in the treatment of patients with refractory metastatic breast cancer: a phase I/II clinical trial,Breast Cancer ResTreat ,2001,66(3):239-48.
[4].  Qiu J,Levin L. R,Buck J,et al. Different pathways of cell killing by gossypol enantiomers.Exp Biol Med (Maywood) ,2002,227(6):398-401.
[5].  Balakrishnan K,Burger J. A,Wierda W. G,et al. AT-101 induces apoptosis in CLL B cells and overcomes stromal cell–mediated Mcl-1 induction and drug resistance.Blood,2009,113(1): 149–153.
[6]. Sung B,Ravindran J,Prasad S,et al.Gossypol Induces Death Receptor-5 through Activation of the ROS-ERK-CHOP Pathway and Sensitizes Colon Cancer Cells to TRAIL.J Biol Chem,2010,285(46): 35418–35427.