ONC201

ONC201 是首款咪唑并吡啶类化合物，核心靶点为多巴胺受体 2（DRD2）和线粒体丝氨酸蛋白酶 ClpP，同时可双重抑制 AKT 与 ERK 通路；其生物活性广泛，已获 FDA 批准用于治疗复发型 H3K27M 突变弥漫性中线胶质瘤，在结直肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、小细胞 / 非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等多种实体瘤及血液肿瘤的临床前研究中，单药或与化疗药、靶向药（如 PARP 抑制剂、Bcl-2 抑制剂）、放疗联合均展现出显著抗肿瘤效果，能选择性诱导癌细胞凋亡、抑制增殖及肿瘤干细胞活性，且可穿透血脑屏障；作用机制上，一方面通过拮抗 DRD2、激活 ClpP 启动整合应激反应（ISR），经 ATF4/CHOP 通路上调 DR5 和 TRAIL 表达，另一方面通过去磷酸化 Foxo3a 恢复其转录功能，同时破坏线粒体功能、诱导 ATP 耗竭等非凋亡性细胞死亡，最终实现癌细胞选择性杀伤。ONC201诱导干细胞和祖AML细胞凋亡，并废除小鼠白血病干细胞的移植，同时保留正常骨髓细胞。ONC201诱导的基因表达变化类似于由未折叠蛋白应答（UPR）和集成应激反应（ISRs）引起的基因表达变化。ONC201治疗的造血细胞促进细胞凋亡且不依赖于eIF2a磷酸化的增加。ONC201还阻止哺乳动物雷帕霉素靶点复合物1（mTORC1）信号传导，可能通过ATF4介导的mTORC1抑制剂DDIT4的诱导。BCL-2的过表达阻止ONC201诱导的细胞凋亡， ONC201和BCL-2拮抗剂ABT-199联合用药协同增加细胞凋亡。

参考文献：

[1] ATF4 induction through an atypical integrated stress response to ONC201 triggers p53-independent apoptosis in hematological malignancies. Sci Signal. 2016 Feb 16;9(415):ra17.Shenoy B, Mandani M, Chintamaneni M, Manohar SM.

[2] Combination of the First-in-Class Imipridone ONC201 and Standard Anticancer Therapies as a Rational Approach for Therapeutic Benefit. Curr Issues Mol Biol. 2025 Sep 18;47(9):775. doi: 10.3390/cimb47090775. PMID: 41020897; PMCID: PMC12468701.