标题

RNA Pol II inhibition activates cell death independently from the loss of transcription

期刊 Cell

IF值 42.5

DOI  10.1016/j.cell.2025.07.034

客户单位  

美国马萨诸塞大学医学院（UMass Chan Medical School）

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RNA 聚合酶 II（RNA Pol II）介导的转录是真核生物生存的核心功能，长期抑制其活性被认为对细胞具有普遍致死性。RNA Pol II抑制致死是抗癌药物研发的重要方向，但其机制尚不明确。此前学界普遍认为，该机制是mRNA和蛋白被动降解引发的 “意外细胞死亡”。

本文作者发现了一个新的通路——RNA Pol II降解依赖的凋亡反应通路（PDAR通路）。

PDAR通路关键分子为RNA Pol IIA（低磷酸化、未激活的RNA Pol II）、PTBP1与B-L12。正常状态下， PTBP1定位于细胞核，仅特异性结合Pol IIA。对RNA Pol II的抑制可以触发RNA Pol IIA的激活和耗竭，PTBP1失去结合靶点，从核转运至细胞质。进入细胞质的PTBP1进一步推动核定位的B-L12向线粒体转移，B-L12诱导线粒体外膜通透化（MOMP），最终引发细胞凋亡。

PDAR通路特异性依赖PTBP1/BCL2L12，不依赖蛋白或mRNA被动降解，与大多数其他程序性死亡通路独立。本发现可以为转录靶向抗癌药物的优化与应用提供指导。

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