细胞凋亡的调控与多种途径有关。之前我们在介绍PFMK抑制剂的时候讲过Casepase和Calthepsin介导的凋亡（点击查看）。今天，我们就来拆解另一重要途径BCL-2途径的运作逻辑，以及靶向它的抗癌利器——BH3模拟物抑制剂。
BCL-2途径：
BCL-2蛋白家族“三大阵营”间的“相互博弈”
BCL-2途径又称线粒体凋亡途径，主要由BCL-2家族蛋白调控。这些蛋白都含有至少一个BH结构域，可以分为以下3类：
①
抗凋亡蛋白：
阻止细胞凋亡的“保护盾”，通常定位于线粒体膜上，主要包括BCL-2、BCL-XL（BCL2L1）、BCL-W（BCL2L2）、MCL-1（BCL2L3）、A1（BCL2A1）等。
②
促凋亡多结构域蛋白：
细胞凋亡的“启动器”，存在于线粒体膜附近，主要包括BAX、BAK、BAK1等。
③
仅含BH3结构域的促凋亡蛋白（BH3-only蛋白）：
BCL-2通路的“前哨部队”，共同特征是只含有一个关键的BH3结构域主要成员包括BIM（BCL2L11）、BAD、PUMA（BBC3）、NOXA（PMAIP1）、BID、BIK、HRK等。
这些蛋白相互制衡，在不同的细胞状态下切换相互作用模式，决定细胞“生存还是死亡”。
►
生存模式：
当细胞处于健康状态时，抗凋亡蛋白（如BCL-2）会通过自身的BH1-BH2-BH3结构域组成的结合口袋，与促凋亡的多结构域蛋白（如BAX）和BH3-only蛋白（如BIM）的BH3结构域结合，从而抑制其促凋亡功能。此外，游离的BAX蛋白N端结构域遮蔽活性位点，形成自我封闭构象，维持非激活状态。
►
死亡模式：
当细胞受到应激信号时，BH3-only蛋白会被大量激活或上调，与抗凋亡蛋白的“结合口袋”竞争性结合，从而释放出被禁锢的BAX/BAK。同时BIM、BID可通过BH3结构域直接与BAX结合，诱导其发生构象变化，暴露活性位点。激活的BAX/BAK会迅速聚集在线粒体膜上形成孔道，释放死亡因子，启动凋亡程序。
BCL-2家族蛋白的相互作用
（DOI:10.1016/j.blre.2017.08.004）
BH3模拟物抑制剂：
激活线粒体凋亡的抗癌武器
BH3结构域是一段由16-25个氨基酸组成的α螺旋结构。该α-螺旋的一侧排列着四个高度保守的疏水性残基，可以嵌入靶蛋白BH3结合结构域中的多个疏水口袋（通常称为P1–P4口袋）。同时，螺旋特定位置的一个保守的酸性残基（Asp）与靶蛋白中的碱性氨基酸形成盐桥或氢键，从而稳定复合物结构。
在癌细胞中，以BCL-2为代表的抗凋亡蛋白常过度表达，导致癌细胞因凋亡程序受阻而“长生不死”。如果能通过在空间上模拟BH3与抗凋亡蛋白BH3结合位点的相互作用设计出抑制剂，就可以竞争性地抑制抗凋亡蛋白的功能，释放促凋亡蛋白，最终诱导癌细胞凋亡。这就是BH3模拟物抑制剂的由来。
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BCL-XL结合口袋与BIM的疏水作用和氢键作用
（DOI:10.1016/S1074-7613(03)00234-6）
BH3类抑制剂研究始于棉酚类天然产物。20世纪90年代末的研究发现，棉酚（N2135，Gossypol）可与BCL-2家族蛋白结合并诱导肿瘤细胞凋亡。为了降低毒性并改善活性，AT-101（A3196）、ApoG2（A4199）及Sabutoclax（A4200）等衍生物相继出现。
2000年左右，科研人员尝试开发全新母核化合物，代表性产物包括HA14-1（A8168，chromene母核）、Obatoclax（A4194，GX15-070，吲哚-吡咯融合母核）。但遗憾的是，无论是早期棉酚衍生物还是此类全新母核化合物，均因疗效未达临床预期或副作用显著等问题，未能通过监管审批实现上市，最终仅用于科研作为凋亡研究工具或药物筛选阳性化合物。
2005年亲和力更高的ABT-737（A8193）面世。此后开发者根据ABT-737的母核进行改造，获得了ABT-263（A3007，Navitoclax）与ABT-199（A8194，Venetoclax）。其中Venetoclax因对BCL-2选择性抑制，显著了降低副作用，于2016年获FDA批准上市。
Venetoclax与BCL2的结合
（DOI:10.1038/s41467-019-10363-1）
随着Venetoclax的临床应用，BCL-2耐药问题逐渐凸显。为此，科研人员将目光转向BCL-XL和MCL-1，相继开发出BCL-XL抑制剂A-1155463（B6163）、WEHI-539（A3935）及MCL-1抑制剂A-1210477（B6011）、S63845（A8737）等候选药物。然而截至目前，因心肌损伤等副作用，尚无任何一款MCL-1/BCL-XL选择性抑制剂获得FDA及其他主要监管机构的上市批准。
“实践出真知”
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类型 |
货号 |
名称 |
靶点 |
结果 |
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棉酚类BCL-2家族蛋白抑制剂 |
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AT-101 |
BCL-2/XL/MCL-1 |
抑制BCL-2家族抗凋亡蛋白，激活凋亡 |
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棉酚类BCL-2家族蛋白抑制剂 |
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Sabutoclax |
BCL-2/XL/MCL-1/BFL-1 |
抑制BCL-2家族抗凋亡蛋白，激活凋亡 |
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棉酚类BCL-2家族蛋白抑制剂 |
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Apogossypolone |
BCL-2/XL/MCL-1 |
抑制BCL-2家族抗凋亡蛋白，激活凋亡 |
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棉酚类BCL-2家族蛋白抑制剂 |
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Gossypol |
BCL-2/XL/MCL-1 |
抑制BCL-2家族抗凋亡蛋白，激活凋亡 |
|
棉酚类BCL-2家族蛋白抑制剂 |
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(+)-Apogossypol |
BCL-2/XL/MCL-1 |
抑制BCL-2家族抗凋亡蛋白，激活凋亡 |
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BCL-2家族蛋白抑制剂 |
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ABT-263 (Navitoclax) |
BCL-2/BCL-XL/BCL-w |
抑制BCL-2家族抗凋亡蛋白，激活凋亡 |
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BCL-2家族蛋白抑制剂 |
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Obatoclax（GX15-070） |
BCL-2/XL/MCL-1 |
抑制BCL-2家族抗凋亡蛋白，激活凋亡 |
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BCL-2家族蛋白抑制剂 |
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ABT-737 |
BCL-2/BCL-XL/BCL-w |
抑制BCL-2家族抗凋亡蛋白，激活凋亡 |
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BCL-2家族蛋白抑制剂 |
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HA14-1 |
BCL-2 |
抑制BCL-2家族抗凋亡蛋白，激活凋亡 |
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BCL-2抑制剂 |
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ABT-199(Venetoclax) |
BCL-2 |
抑制BCL-2，激活凋亡 |
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MCL-1抑制剂 |
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S63845 |
MCL-1 |
抑制抗MCL-1，激活凋亡 |
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MCL-1抑制剂 |
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A-1210477 |
MCL-1 |
抑制抗MCL-1，激活凋亡 |
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MCL-1抑制剂 |
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MIM1 |
MCL-1 |
抑制抗MCL-1，激活凋亡 |
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BCL-XL抑制剂 |
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A-1155463 |
BCL-XL |
抑制BCL-XL，激活凋亡 |
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BCL-XL抑制剂 |
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WEHI-539 |
BCL-XL |
抑制BCL-XL，激活凋亡 |
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BCL-XL抑制剂 |
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A-1331852 |
BCL-XL |
抑制BCL-XL，激活凋亡 |
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