Sephin1

Sephin1是内质网应激诱导的PPP1R15A的选择性抑制剂，靶向治疗与错误折叠蛋白的积累相关的疾病[1]。

PPP1R15A是蛋白磷酸酶1的调节亚基，调节应激诱导的eIF2α (真核翻译起始因子2的α亚基)，对eIF2α进行去磷酸化。磷酸化的eIF2α减少蛋白合成，阻止错误折叠蛋白质在内质网中的积累。因此，抑制PPP1R15A可以延长eIF2α的磷酸化，有利于治疗与蛋白质错误折叠相关的疾病[1]。

用5 μM的Sephin1处理细胞6小时特异性地干扰PPP1R15A-PP1c复合体，而对PPP115B-PP1c复合体没有影响。因此，在HeLa细胞中，Sephin1可以延长应激（2.5 μg/ml tunicamycin处理）发生后eIF2α的磷酸化，并延迟翻译恢复。在野生型而非PPP1R15A突变的细胞中，Sephin1可以保护细胞免受毒性内质网应激的作用[1]。

在小鼠中，Sephin1以1-5 mg/kg的剂量在给定的时间口服给药，对小鼠转杆实验，总体重的增加和记忆没有不良影响。在MPZ突变（myelin protein zero的丝氨酸63缺失）小鼠中，Sephin1以1mg/kg的剂量一天两次口服给药，可以阻止分子、细胞形态和运动能力缺陷。在SOD1突变（突变和有错误折叠倾向的超氧化物歧化酶1）小鼠中，Sephin1以5 mg/kg剂量一天一次口服给药，可以阻止运动能力缺陷、运动神经元的损失和分子缺陷[1]。

参考文献：
1: Das I, Krzyzosiak A, Schneider K, Wrabetz L, D'Antonio M, Barry N, Sigurdardottir A, Bertolotti A.  Preventing proteostasis diseases by selective inhibition of a phosphatase regulatory subunit. Science. 2015 Apr 10; 348(6231):239-42.