Necrostatin-1

Necrostatin-1（NEC-1，Nec-1a）[(R)-5-([7-chloro-1H-indol-3-yl]methyl)-3-methylimidazoli-dine-2,4-dione]是RIP1的抑制剂，IC50值为0.32 mM [1]。

程序性坏死是凋亡刺激诱导的坏死性细胞死亡的细胞内机制，凋亡刺激是当细胞凋亡的执行被阻止时，死亡域受体与其各自的配体结合而形成的。Necrostatin-1是程序性坏死的小分子抑制剂，也是死亡域受体相关适配器激酶RIP1的选择性变构抑制剂。

体外实验：necrostatin-1是一种选择性的死亡域受体相关适配器激酶RIP1变构抑制剂。RIP1是necrostatin-1抗坏死活性的主要靶标。此外，两个其它的necrostatins，necrostatin-3和necrostatin-5也靶向程序性坏死途径中的RIP1激酶，但通过与necrostatin-1不同的机制起作用。这些研究表明，necrostatins是RIP1激酶的先入类抑制剂，而RIP1激酶是参与程序性坏死激活的关键上游激酶 [2]。

体内实验：在小鼠中研究Nec-1对刀豆素A诱发肝炎的保护作用和机制。结果发现，Nec-1治疗小鼠中，肝功能和组织病理学变化得到改善，且炎性细胞因子的产生被抑制。Western印迹分析表明，在Nec-1治疗小鼠中，TNF-α、IFN-γ、IL2、IL6和RIP1的表达显著减少，并进一步通过免疫荧光和免疫组化进行证实。此外，Nec-1也显著减少自噬体的形成。这些研究表明，Nec-1通过RIP1相关的和自噬相关的途径阻止刀豆素A诱导的肝损伤 [3]。

临床试验：目前为止，necrostatin-1仍处于临床前开发阶段。

参考文献：
[1] Xie T, Peng W, Liu Y, Yan C, Maki J, Degterev A, Yuan J, Shi Y.  Structural basis of RIP1 inhibition by necrostatins. Structure. 2013;21(3):493-9.
[2] Degterev A, Hitomi J, Germscheid M, Ch'en IL, Korkina O, Teng X, Abbott D, Cuny GD, Yuan C, Wagner G, Hedrick SM, Gerber SA, Lugovskoy A, Yuan J.  Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins. Nat Chem Biol. 2008;4(5):313-21.
[3] Yingqun Zhou, Weiqi Dai, Chunlei Lin, Fan Wang, Lei He, Miao Shen, Ping Chen, Chenfen Wang, Jie Lu, Ling Xu, Xuanfu Xu, and Chuanyong Guo.  Protective Effects of Necrostatin-1 against Concanavalin A-Induced Acute Hepatic Injury in Mice. Mediators of Inflammation.