Belzutifan

Belzutifan（CAS 1672668-24-4，代号 PT2977）是一款高选择性的缺氧诱导因子 2α（HIF-2α）抑制剂，其核心靶点为 HIF-2α—— 该蛋白在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中因 von Hippel-Lindau（VHL）基因缺陷而异常积累，是关键致癌驱动因子；其作用机制为通过结合 HIF-2α 的 PAS-B 结构域，破坏 HIF-2α 与芳香烃受体核转运蛋白（ARNT）的二聚化，进而阻断下游血管生成、细胞增殖及免疫逃逸相关基因的转录激活；生物活性方面，Belzutifan 体外 potency 较一代抑制剂 PT2385 提升 2-3 倍，游离分数调整后的 EC85 显著降低，临床前小鼠异种移植模型中能以 10 倍于 PT2385 的体内活性诱导肿瘤消退，临床 I 期研究显示其暴露稳定且个体差异小，120mg 每日一次给药即可达到有效治疗浓度，在晚期 ccRCC 患者中实现 22% 的确认部分缓解率，中位随访 9 个月时无进展生存期（PFS）尚未达到，展现出良好的临床治疗潜力。

参考文献：

[1] Xu R, Wang K, Rizzi JP, Huang H, Grina JA, Schlachter ST, Wang B, Wehn PM, Yang H, Dixon DD, Czerwinski RM, Du X, Ged EL, Han G, Tan H, Wong T, Xie S, Josey JA, Wallace EM. 3-[(1S,2S,3R)-2,3-Difluoro-1-hydroxy-7-methylsulfonylindan-4-yl]oxy-5-fluorobenzonitrile (PT2977), a Hypoxia-Inducible Factor 2α (HIF-2α) Inhibitor for the Treatment of Clear Cell Renal Cell Carcinoma. J Med Chem. 2019 Aug 8;62(15):6876-6893. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00719. Epub 2019 Jul 8. PMID: 31282155.