Cagrilintide acetate

Cagrilintide acetate是卡格列肽（CAS号：1415456-99-3）的醋酸盐形式。 Cagrilintide（卡格列肽）是经序列工程和脂肪酰化长效化的人胰淀素类似物，为胰淀素受体与降钙素受体（CTR）的非选择性完全激动剂，可激活由 CTR 与 RAMP1、RAMP3 组成的 AMY₁R、AMY₃R 以及单独的 CTR。其通过在后脑极后区、孤束核、外侧臂旁核等脑区激活 AMY₁R/AMY₃R 上游的 c-Fos 神经元通路，经迷走神经抑制摄食并延缓胃排空，同时作用下丘脑能量代谢通路促进脂肪动员，在减少体脂的同时相对保留瘦体重，并通过外周抑制胰高血糖素分泌参与葡萄糖稳态调控。体外受体功能实验中，对人 AMY₃R 的 EC₅₀ 约 49 pM（pEC₅₀=10.31），对人 CTR(a) 的 EC₅₀ 约 62 pM（pEC₅₀=10.21），受体结合实验对人 AMY₃R、CTR(a) 的 IC₅₀ 分别约为 170 pM 和 223 pM，显示出高亲和力与完全激动剂特性。

细胞水平上，Cagrilintide 主要在稳定表达 CTR 和 AMY₃R 的 BHK、HeLa 等细胞系中应用，通过 cAMP 报告基因实验或荧光共振能量转移（FRET）实验评估受体激活、信号转导与构效关系，给药浓度多处于皮摩尔至低纳摩尔级，以刻画其对 AMY₁R/AMY₃R 及 CTR 的高效激动活性和精细选择性。

动物实验中，Cagrilintide 主要用于普通饮食与高脂饮食诱导的肥胖啮齿类模型的治疗性干预。小鼠连续皮下注射 3 nmol/kg/天 3 周，可在高脂饮食野生型小鼠中降低体重约 3.4 g，减少脂肪量的同时基本保留瘦体重，该减重效应依赖 AMY₁R 与 AMY₃R，RAMP1/3 双敲除小鼠中效应消失；急性皮下注射 3–300 nmol/kg 可剂量依赖性降低 24 h 摄食量，300 nmol/kg 时摄食抑制率可达约 57%。在大鼠中，皮下单剂 3 nmol/kg 对摄食的抑制作用可持续约48–60 h，静脉注射 10 nmol/kg 的消除半衰期约 20 h，皮下注射半衰期约 27 h，皮下生物利用度约 30%，体现了其长效、适合每周给药的药代特点。

临床层面，Cagrilintide 处于肥胖及 2 型糖尿病适应症的临床研发阶段，可单药或与 GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽（Semaglutide，CAS号：910463-68-2，货号：C8705）联合应用。单药每周一次 4.5 mg 皮下注射，26 周可使肥胖受试者体重降低约 10.8%，减重效果优于每日 3.0 mg 利拉鲁肽（Liraglutide，CAS号：204656-20-2，货号：B7949）；与每周 2.4 mg 司美格鲁肽联合使用 20 周时，体重降低幅度可达约 17.1%。临床不良反应以轻中度胃肠道反应及剂量依赖性注射部位反应为主，整体耐受性较好。

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