Pitolisant hydrochloride

Pitolisant HCl (BF2.649; Ciproxidine)是一种新型有效的和选择性的非咪唑反向激动剂，对重组人H3受体的Ki值为0.16 nM [1]。组胺H3受体是一种组胺自身受体，作为一种异源受体参与调节其他神经递质的释放，使其成为包括认知在内的许多适应症的有吸引力的药物靶标[2]。

体外实验：BF2.649为竞争性拮抗剂，Ki值为0.16 nM。BF2.649作为反向激动剂发挥作用，EC50值为1.5 nM，内在活性比ciproxifan高大约50％。Pitolisant对啮齿动物受体的体外效力约低6倍[1]。

在体实验：Pitolisant HCl是口服生物可利用的激动剂。在小鼠中，口服和静脉内给予pitolisant HCl时，曲线下血浆面积的比率为84％。BF2.649口服给药以剂量依赖性方式增强小鼠脑中的远-甲基组胺水平，其是代表组胺能神经元活性的指数，ED50值为1.6 mg/kg，重复给药后反应持续17天[1]。用20-、40-或60-mg剂量的pitolisant治疗，在9/14（64％）患者中具有统计学显著抑制效果（配对t-检验测定的标准化光敏反应[SPR]降低），其中6/14（43％）对间歇性光刺激（IPS）的反应消失[3]。在几种精神分裂症小鼠模型中，BF2.649表现出显著的抑制活性[4]。

参考文献：
Ligneau X, Perrin D, Landais L, Camelin JC, Calmels TP, et al, BF2. 649 [1-{3-[3-(4-Chlorophenyl)propoxy]propyl}piperidine, hydrochloride], a nonimidazole inverse agonist/antagonist at the human histamine H3 receptor: Preclinical pharmacology. J Pharmacol Exp Ther.2007 Jan;320(1):365-75.
T A Esbenshade, K E Browman, R S Bitner, M Strakhova, M D Cowart, J D Brioni The histamine H3 receptor: an attractive target for the treatment of cognitive disorders.  Br J Pharmacol. 2008 Jul; 154(6): 1166–1181.
Kasteleijn-Nolst Trenité D, Parain D, Genton P, Masnou P, Schwartz JC, Hirsch E.  Efficacy of the histamine 3 receptor (H3R) antagonist pitolisant (formerly known as tiprolisant; BF2.649) in epilepsy: dose-dependent effects in the human photosensitivity model. Epilepsy Behav.2013 Jul;28(1):66-70.
Ligneau X, Landais L, Perrin D, Piriou J, Uguen M, Denis E, Robert P, Parmentier R, Anaclet C, Lin JS, Burban A, Arrang JM,Schwartz JC.  Brain histamine and schizophrenia: potential therapeutic applications of H3-receptor inverse agonists studied with BF2.649. Biochem Pharmacol. 2007 Apr 15;73(8):1215-24. a