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TAK-242

瑞沙托维
Catalog No.
A3850
TLR 4信号抑制剂
组合的产品项目
规格价格库存 数量
10mM (in 1mL DMSO)
¥ 1,200.00
现货
5mg
¥ 1,090.00
现货
10mg
¥ 1,636.00
现货
50mg
¥ 6,363.00
现货
100mg
¥ 10,909.00
现货

电话: 021-55669583

邮箱: sales@apexbio.cn

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A

背景

IC50:在RAW264.7细胞和巨噬细胞中,TAK-242抑制LPS诱导的NO产生以及肿瘤坏死因子α和白细胞介素(IL)-6的产生,IC50为1.1-11 nM [1]。

Toll蛋白是Toll样受体(TLR)家族的成员,是果蝇胚胎背腹极性发育中至关重要的基因产物,对果蝇的抗真菌应答起关键作用。TAK-242(resatorvid)是环己烯衍生物,是选择性抑制TLR4信号的新型小分子化合物。

体外实验:体外研究表明,采用免疫共沉淀的方法,TAK-242通过结合TLR4胞内结构域,抑制脂多糖诱导的炎症介质的产生。10种不同的人TLRs中,TAK-242选择性地结合TLR4。这些结果表明,TAK-242可以选择性地结合TLR4,打乱TLR4与衔接分子的相互作用,从而抑制TLR4信号转导及其下游信号[2]。

在体实验:临床前动物研究表明急性应激上调大鼠 TLR-4的mRNA和蛋白水平的表达。 TAK-242阻止潜在的有害炎症和氧化/亚硝基介质在大鼠脑额叶皮层的积累。这些发现表明,TAK-242或其它TLR-4信号传导途径的抑制性化合物的使用可作为潜在的治疗辅助策略,用于治疗压力应激和压力相关的神经精神性疾病发生后的炎症过程[3]。

临床试验:为了评估Toll样受体4介导的信号传导的小分子抑制剂TAK-242是否能抑制细胞因子的水平,美国和欧洲武田药品有限公司(简称“武田”)在日本对严重脓毒症患者进行为期28天的全因死亡率研究。然而,研究结果表明, TAK-242不符合使用继续研发的标准,但这并不是受化合物安全性或有效性的影响[4]。
参考文献:
[1] Ii M, Matsunaga N, Hazeki K, Nakamura K, Takashima K, Seya T, Hazeki O, Kitazaki T, Iizawa Y. A novel cyclohexene derivative, ethyl (6R)-6-[N-(2-Chloro-4-fluorophenyl)sulfamoyl]cyclohex- 1-ene-1-carboxylate (TAK-242), selectively inhibits toll-like receptor 4-mediated cytokine production through suppression of intracellular signaling. Mol Pharmacol. 2006;69(4):1288-95.?
[2] Naoko Matsunaga, Noboru Tsuchimori, Tatsumi Matsumoto, and Masayuki Ii. TAK-242 (Resatorvid), a Small-Molecule Inhibitor of Toll-Like Receptor (TLR) 4 Signaling, Binds Selectively to TLR4 and Interferes with Interactions between TLR4 and Its Adaptor Molecules. Mol Pharmacol 79:34–41, 2011
[3] Iciar Gárate, Borja García-Bueno, José Luis Mu?oz Madrigal, Javier R Caso, Luis Alou, María Luisa Gómez-Lus and Juan Carlos Leza. Toll-like 4 receptor inhibitor TAK-242 decreases neuroinflammation in rat brain frontal cortex after stress. Journal of Neuroinflammation 2014, 11:8
[4] Todd W. Rice; Arthur P. Wheeler; Gordon R. Bernard; Jean-Louis Vincent; Derek C. Angus; Naoki Aikawa; Ignace Demeyer; Stephen Sainati; Nicholas Amlot; Charlie Cao; Masayuki Ii; Hideyasu Matsuda; Kouji Mouri; Jon Cohen. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of TAK-242 for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2010 Vol. 38, No. 8: 1-1

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文献引用

化学属性

Physical AppearanceA solid
StorageStore at -20°C
M.Wt361.82
Cas No.243984-11-4
FormulaC15H17ClFNO4S
SynonymsResatorvid;TAK242;TAK 242;CLI-095
Solubilityinsoluble in H2O; ≥100.6 mg/mL in EtOH; ≥18.09 mg/mL in DMSO
Chemical Nameethyl (6R)-6-[(2-chloro-4-fluorophenyl)sulfamoyl]cyclohexene-1-carboxylate
SDFDownload SDF
Canonical SMILESCCOC(=O)C1=CCCCC1S(=O)(=O)NC2=C(C=C(C=C2)F)Cl
运输条件 蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存,请尽快用完。

试验操作

激酶实验 [1]:

LPS结合PBMC实验

将PBMC悬浮于BSA溶液(含0.1% BSA和0.01%叠氮化钠的磷酸盐缓冲盐水)中。在总体积为50 μL的体系中,将PBMC(3 × 105 个细胞)与TAK-242、抗人CD14单克隆抗体 (MAb) MEM-18,或抗人CC趋化因子受体5 (CCR5) MAb(作为阴性对照)一起置于4 ℃下孵育30分钟。在人血清存在的情况下,将细胞与50 ng/mL LPS(来源于结合了Alexa Fluor488的大肠杆菌血清型O55:B5,其终浓度为1%)置于37 ℃下进一步孵育45分钟。用BSA溶液洗涤2次后,通过CytoACE300细胞荧光计,采用流式细胞术分析1 × 104细胞。对于从4个不同供体所获得的PBMC样本,对每个样本均测定3次。LPS结合百分比为LPS结合细胞百分比之差(在LPS存在的情况下的值减去在LPS不存在的情况下的值)。

细胞实验 [2]:

细胞系

RAW264.7细胞

制备方法

可溶于DMSO。若配制更高浓度的溶液,一般步骤如下:请将试管置于37℃加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20℃可放置数月。

反应条件

1、10、100和1000 nM;15分钟

实验结果

在RAW264.7细胞中,TAK-242抑制LPS诱导的IRAK-1磷酸化。

动物实验 [3]:

动物模型

Wistar Hannover大鼠

给药剂量

0.5 mg/kg;静脉注射

实验结果

在大鼠脑额叶皮层中,TAK-242防止潜在的有害炎症和氧化/亚硝基介质积累。

其它注意事项

请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同,但仍处于实验系统误差的允许范围内。

References:

[1]. Ii M, Matsunaga N, Hazeki K, Nakamura K, Takashima K, Seya T, Hazeki O, Kitazaki T, Iizawa Y. A novel cyclohexene derivative, ethyl (6R)-6-[N-(2-Chloro-4-fluorophenyl)sulfamoyl]cyclohex- 1-ene-1-carboxylate (TAK-242), selectively inhibits toll-like receptor 4-mediated cytokine production through suppression of intracellular signaling. Mol Pharmacol. 2006;69(4):1288-95.

[2]. Naoko Matsunaga, Noboru Tsuchimori, Tatsumi Matsumoto, and Masayuki Ii. TAK-242 (Resatorvid), a Small-Molecule Inhibitor of Toll-Like Receptor (TLR) 4 Signaling, Binds Selectively to TLR4 and Interferes with Interactions between TLR4 and Its Adaptor Molecules. Mol Pharmacol 79:34–41, 2011.

[3] Iciar Gárate, Borja García-Bueno, José Luis Mu?oz Madrigal, Javier R Caso, Luis Alou, María Luisa Gómez-Lus and Juan Carlos Leza. Toll-like 4 receptor inhibitor TAK-242 decreases neuroinflammation in rat brain frontal cortex after stress. Journal of Neuroinflammation 2014, 11:8.

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