PF-8380

PF-8380是一种有效的和特异性的autotaxin（ATX）抑制剂，IC50值为2.8 nM[1]。

Autotaxin（ATX）是一种分泌酶，具有溶血磷脂酶D活性，将溶血磷脂酰胆碱（LPC）转换成溶血磷脂酸（LPA）。ATX负责胞浆中LPA的产生，而LPA影响肿瘤细胞的增殖。ATX在胶质母细胞瘤（GBM）细胞中过表达，并参与肿瘤的发展和侵袭[2]。

PF-8380是一种具有ATX特异性抑制效力的化合物。由于ATX诱导的LPC向LPA的转换是LPA的主要来源，ATX的抑制减少LPA的水平，从而对肿瘤的生长和发展做出响应。在大鼠气囊模型中，PF-8380以30 mg/kg的剂量口服给药后3小时内导致血浆和空气囊中LPA的下降超过95%[1]。ATX也参与放射诱导的Akt磷酸化及其下游信号通路，这些通路均有助于肿瘤细胞的增殖。PF-8380能够显著干扰Akt信号通路，从而抑制肿瘤生长[2]。

在异位GL261小鼠肿瘤模型中，无PF-8380或放射处理时，小鼠用了11.2天达到7000 mm3的肿瘤体积。然而，10 mg/kg PF-8380与放射共同处理后，小鼠用了32天达到7000 mm3的肿瘤体积[2]。在人（U87-MG）和小鼠（GL261）GBM细胞模型中，用1 μM PF-8380预处理后进行放射处理导致肿瘤集落生成减少，也减少了迁移（17.9%和33%）和侵袭（31.8% 和35.6%）[1]。

参考文献：
[1] Bhave S R et al. , A novel autotaxin inhibitor reduces lysophosphatidic acid levels in plasma and the site of inflammation. Front. Oncol., 2013, 3:236.
[2] Gierse J et al. , Autotaxin inhibition with PF-8380 enhances the radiosensitivity of human and murine glioblastoma cell lines. JPET, 2010, 334(1): 310-317.