PF-03084014

PF-03084014是可逆的γ-分泌酶选择性抑制剂，其IC50值为6.2 nM[1]。

Notch信号传导途径受Notch配体和相邻细胞膜上Notch受体的相互作用而被激活。随后，γ-分泌酶诱导NICD片段的裂解和释放，调控下游基因的转录。由于Notch信号传导途径参与各种癌症的发展，γ-分泌酶小分子抑制剂正被开发作为抗癌药物，有望用于癌症治疗。PF-03084014是一种GSIs（γ-分泌酶抑制剂），抑制HeLa细胞产生Aβ，其IC50值为6.2 nM。与此同时，PF-03084014对其它受体、蛋白酶、离子通道和激酶无显著抑制作用，这表明其对γ分泌酶的选择性[1，2]。

在取自突变CLL患者的CLL（慢性淋巴细胞白血病）细胞中，给予10 μM的PF-03084014能诱导29.63％的细胞凋亡。浓度为1 μM的PF-03084014可以诱导7.84％的细胞凋亡。在无Notch1突变的细胞中，PF-03084014在1和10 μM的浓度下，分别引起22.04%和4.44%的细胞凋亡。在取自Notch1突变CLL患者的正常T细胞中，PF-03084014没有诱导显著的细胞凋亡。在携带Notch1突变的HPB-ALL细胞中，PF-03084014抑制Notch受体裂解，其IC50值为13.3 nM。PF-03084014也可以下调细胞中的Hes-1和cMyc表达。结果表明，PF-03084014诱导细胞周期阻滞于G0-G1期，从而抑制细胞生长 [1，3]。

在HPB-ALL肿瘤异种移植模型中，口服给予50 mg/kg的PF-03084014，于24小时后，抑制NICD产生（70% ~ 80%）。150 mg/kg的PF-03084014可以产生最大的肿瘤生长抑制作用（92％）。此外，联合使用PF-03084014和GEM能显著抑制肿瘤生长，以及引起PDA（胰腺导管腺癌）异种移植物的肿瘤消退。据报道，联合使用PF-03084014和Dexamethasone可以消除PF-03084014诱导的胃肠道毒性 [1，4]。

参考文献：
1. Wei P, Walls M, Qiu M, et al. Evaluation of selective γ-secretase inhibitor PF-03084014 for its antitumor efficacy and gastrointestinal safety to guide optimal clinical trial design. Molecular cancer therapeutics, 2010, 9(6): 1618-1628.
2. Arcaroli J J, Quackenbush K S, Purkey A, et al. Tumours with elevated levels of the Notch and Wnt pathways exhibit efficacy to PF-03084014, a γ-secretase inhibitor, in a preclinical colorectal explant model. British journal of cancer, 2013, 109(3): 667-675.
3. López-Guerra M, Xargay-Torrent S, Rosich L, et al. The γ-secretase inhibitor PF-03084014 combined with fludarabine antagonizes migration, invasion and angiogenesis in NOTCH1-mutated CLL cells. Leukemia, 2014.
4. Yabuuchi S, Pai S G, Campbell N R, et al. Notch signaling pathway targeted therapy suppresses tumor progression and metastatic spread in pancreatic cancer. Cancer letters, 2013, 335(1): 41-51.