MB05032

MB05032是GNG的有效选择性抑制剂，靶向果糖-1,6-二磷酸酶（FBPase）的AMP结合位点，IC50值为16 nM [1]。葡萄糖生成（GNG）是某些非碳水化合物底物生成葡萄糖的代谢途径。

体外实验：在一定浓度范围内，MB06322以浓度依赖性方式抑制人类肝细胞葡萄糖合成，在1 μM浓度下达到完全抑制[2]。MB05032抑制人肝FBPase的IC50为16 ± 1.5 nM，比天然抑制剂AMP（IC50为1 μM）和最好表征的AMP模拟物ZMP（IC50为16 ± 1.5 nM）具有显著更高的效力。MB05032对大鼠FBPase的抑制（IC50为61 ± 4 nM）比人FBPase弱3倍，而抑制剂AMP要弱20倍 [1]。在胰岛β细胞中，MB05032对FBPase活性的抑制导致其葡萄糖利用和细胞ATP/ADP比例显著增加，从而增强体外GSIS [2]。

在体实验：在雄性ZDF大鼠中，口服给予MB06322以剂量依赖性方式抑制 [14C]碳酸氢盐掺入葡萄糖。在100-300 mg/kg MB06322达到最大GNG抑制，大约为80％。相对于对照组处理的小鼠，在MB06322治疗的大鼠中，FBPase WERE上游的中间体升高了1.5至3.1倍。MB06322还导致老年ZDF大鼠中乳酸盐水平升高79％[2]。将具有轻度糖尿病的年轻ZDF大鼠（年轻8-9周龄，基础胰岛素水平为7.7 ± 0.7 ng/ml）和具有明显糖尿病的老年ZDF大鼠（12-13周，基础胰岛素水平为0.65 ± 0.7 mg/kg）口服给予MB06322以剂量依赖性方式降低葡萄糖水平[1]。剂量依赖性反应曲线相对较陡，6-10 mg/kg和30-100 mg/kg分别为最小和最大活性相关的近似剂量。给药2.5-5 h后，出现最大效应的葡萄糖迅速降低[1]。

参考文献：
Erion M D, van Poelje P D, Dang Q, et al.  MB06322 (CS-917): A potent and selective inhibitor of fructose 1, 6-bisphosphatase for controlling gluconeogenesis in type 2 diabetes[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2005, 102(22): 7970-7975.
Zhang Y, Xie Z, Zhou G, et al.  Fructose-1, 6-bisphosphatase regulates glucose-stimulated insulin secretion of mouse pancreatic β-cells[J]. Endocrinology, 2010, 151(10): 4688-4695.