细胞焦亡是一类以炎性因子释放为典型特征的程序性死亡方式，是机体免疫防御与调控的重要环节。

21世纪以来，科研人员对焦亡机制持续开展深入探索，并取得了一系列突破性进展。2001年，Brennan和Cookson团队首次提出“焦亡（pyroptosis）”概念，明确将其与凋亡等其他细胞死亡类型区分。2015年，邵峰课题组破解了焦亡核心效应蛋白GSDMD的作用机制，GSDMD释放N端结构域形成膜孔引发细胞死亡的机制成为了焦亡的核心标志。与此同时，Kayagaki和Dixit团队发现了LPS引发的非经典焦亡。2017-2018年，邵峰课题组在研究化疗药物的过程中发现了凋亡相关蛋白Caspase-3/8介导的焦亡。2020年，邵峰课题组发现了GZMA介导的焦亡，Lieberman团队发现GZMB介导的焦亡通路，进一步丰富了已知的焦亡类型。

今天我们来详细拆解这些已经发现的焦亡作用机制，并探讨焦亡失衡相关疾病及药物的研究现状。

焦亡的运作依赖蛋白酶（Caspase或颗粒酶）、GSDM、炎症相关分子。它们构成三大调控集群，分别负责焦亡的启动、执行、炎症信号放大，调控GSDM膜孔的形成及其导致的细胞死亡。GSDM家族蛋白被蛋白酶剪切激活，释放N端片段并组装成膜孔，最终导致细胞因渗透压失衡而破裂死亡。同时，膜孔还具备转运功能，可作为炎症相关分子和钾离子的跨膜通道，加速炎症信号传递。这三大调控集群的协同运作离不开各类核心分子的参与，下面咱们就逐一拆解这些关键成员的具体作用。

白细胞介素和DAMP均属于炎症相关分子，作用是放大炎症信号、激活免疫应答。

焦亡可以分为经典焦亡和非经典焦亡。经典焦亡由病原体入侵细胞刺激形成的炎症小体激活，非经典焦亡则无需炎症小体介导。除GSDMD介导的非经典焦亡外，还存在多种非GSDMD介导的非经典焦亡。

下表展示了不同类型焦亡通路在各阶段的关键差异：

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焦亡激活大多通过调控上游途径实现。

激活炎症小体可以引发下游经典焦亡，如尼日利亚菌素（Nigericin，B7644）可以激活钠钾离子通道，进而激活NLRP3，该机制与非经典焦亡反向激活经典焦亡一致。

LPS可以激活Caspase-4/5，介导非经典焦亡。

顺铂（Cisplatin，A8321）、洛铂（Lobaplatin，BA2842）、紫杉醇（Paclitaxel，A4393）等化疗小分子可以诱导细胞或DNA损伤，激活Caspase-3/8介导焦亡。

焦亡启动阶段的激活剂不多，已知的有Caspase-3激活剂PAC-1（A8177）和PETCM（A4420）。此外，补充下游小分子可以提升信号放大效率，如ATPγS（B7582）等ATP小分子类似物能增强DAMP介导的炎症信号。

抑制焦亡可以靶向启动或执行阶段的特定蛋白。启动阶段的靶点Caspase抑制剂为主，对应的抑制剂包括PFMK（附PFMK公众号链接）等肽类抑制剂，以及VX-765（A8238）、MMPSI（A1925）、Ivachtin（A4417）、CZL55（BA3386）等稳定性更优的非肽类抑制剂。颗粒酶抑制剂较少，目前应用较为广泛的仅有GZMB抑制剂Z-AAD-CMK（B5966）。截至目前，尚无焦亡启动阶段抑制剂应用于临床。

执行阶段的抑制剂主要针对GSDMD，包括Ac-FLTD-CMK（BA3377）、NSA（Necrosulfonamide，B7731）、LDC7559（BA3490）。近期研究发现，部分已上市药物可抑制GSDM家族蛋白。双硫仑（Disulfiram，A4015）、富马酸二甲酯（Dimethyl Fumarate，B1931）可阻断GSDMD。甲钴胺（Methylcobalamin，B3404）可抑制GSDME。

APExBIO焦亡相关小分子化合物，已为全球多个国家的科研工作者的焦亡研究提供核心实验支持，相关应用成果更获多篇高分学术文献引用背书。2025年，VX-765（A8238）现身于美国马萨诸塞大学医学院发表于Cell的重磅科研成果（点击查看），Z-YVAD-FMK（A8955）和Z-IETD-FMK（B3232）助力我国科研工作者发现了结直肠癌中的Caspase-6/GSDMC焦亡调控机制（点击查看）。今天我们再来看这篇美国弗吉尼亚大学发表在《Immunity》上的文献，展示我们的产品在焦亡研究场景中的应用价值。

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VX-765（A8238）用于抑制Caspase-1。VX-765（A8238）处理可降低海马体神经元活性，增加突触棘密度及突触相关蛋白的表达，验证了Caspase-1介导的炎症小体信号对海马体可塑性的调控作用。

神经元突触重塑是刺激后突触重排与稳定的过程，是记忆形成中新生神经元连接的关键环节。海马体突触可塑性损伤已证实与阿尔茨海默病、痴呆等多种神经系统疾病相关，而海马体神经元过度激活是癫痫发作的重要诱因。炎症小体的主要功能是触发经典焦亡，但有研究表明炎症小体还参与支持大脑生理发育与正常功能维持。目前针对海马体中炎症小体调控作用的深入研究仍较为缺乏。

研究团队首先借助荧光成像、Western blot及行为学实验发现：健康小鼠大脑的海马体、小脑等区域均存在炎症小体，神经元活动与学习记忆行为可动态调控对应脑区的炎症小体组装。这一发现表明，炎症小体并非仅参与病理反应，更与大脑生理活动紧密关联。

研究团队使用VX-765（A8238）抑制Caspase-1，观察到海马体神经元活性降低，同时突触棘密度及突触相关蛋白表达升高，直接证实炎症小体功能与海马体突触结构、神经元活性存在密切关联。免疫荧光共定位结果显示，海马体中的炎症小体主要定位于星形胶质细胞，提示其对海马体可塑性的调控主要依赖星形胶质细胞。

基于这一发现，研究团队构建了星形胶质细胞特异性Caspase-1敲除小鼠。结合单细胞测序、行为学实验及免疫组化结果，该敲除小鼠表现出记忆力衰退，突触位点数量升高，神经周围网覆盖减少，学习、突触信号及神经发生相关基因表达改变，且星形胶质细胞代谢相关基因下调。这些结果表明，星形胶质细胞炎症小体通过调控神经发生、神经周围网形成及突触功能，影响海马体记忆功能。

分子机制层面，研究证实星形胶质细胞高表达Il18，神经元高表达其受体Il18r1。IL-18可抑制海马体IL-33的产生与释放，而神经元活动能降低IL-18浓度。Caspase-1敲除会导致小鼠海马体等脑区成熟IL-18产生减少，进而解除对IL-33的抑制，使其表达升高。而特异性敲除星形胶质细胞的IL-33，可逆转Caspase-1敲除小鼠的相关表型。

为探索临床转化价值，研究者利用海人藻酸（kainic acid）构建癫痫模型，发现全敲除或星形胶质细胞特异性敲除Caspase-1的小鼠，癫痫发作程度显著改善。而小胶质细胞或神经元特异性敲除Caspase-1则没有改善。

综上所述，稳态下星形胶质细胞炎症小体可激活经典焦亡通路相关蛋白（Caspase-1和IL-18），IL-18通过结合神经元表面的IL-18R抑制IL-33表达。当Caspase-1缺失时，IL-18减少导致IL-33过量积累，进而促进小胶质细胞吞噬神经周围网，引发突触过度重塑，同时诱发非特异性神经元激活，损害记忆提取并抑制长期记忆维持。但这一效应可减轻癫痫发作，因此Caspase-1具备作为癫痫治疗靶点的潜力。

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