Disulfiram

双硫仑（Disulfiram，CAS：97-77-8）是经FDA批准用于治疗酒精使用障碍的药物，目前已被广泛用于焦亡与铜死亡研究。双硫仑本身并非有效的铜螯合剂，但在生理条件下，它会被快速还原为Ditiocarb——这种二硫代氨基甲酸酯类代谢物可轻松与Cu²⁺配位，形成中性脂溶性铜复合物。这类复合物能高效穿透生物膜，将铜递送至细胞与线粒体中，扩大胞内生物可利用铜。铜离子在胞内释放后会扰乱铜稳态，铜过载条件下可诱导铜死亡。因此，补充铜离子可显著增强双硫仑的抗肿瘤活性。

除作为铜离子载体前体之外，双硫仑还是强效的GSDMD抑制剂。它可通过共价修饰人源GSDMD的Cys191位点（对应小鼠GSDMD的Cys192位点），抑制炎症小体依赖的焦亡、脂质体膜通透化及IL-1β释放；该半胱氨酸残基位于成孔N端结构域内，反应活性极高。双硫仑含有亲电性的二硫键（-S–S–），可与Cys191的巯基发生巯基-二硫键交换反应。反应过程中，半胱氨酸硫醇盐攻击二硫键的一个硫原子，断裂原有S–S键，在GSDMD与二乙基二硫代氨基甲酰基团之间形成稳定的混合二硫键。Cys191的共价修饰会在空间与构象层面干扰GSDMD N端片段的膜插入与寡聚化过程，进而阻止焦亡所需的跨膜孔道组装。由于Cys191同样易发生氧化及其他亲电修饰，该残基是调控GSDMD成孔活性的关键位点。

除调控程序性细胞死亡外，另有研究报道，双硫仑可保护心肌细胞免受H₂O₂诱导的细胞损伤，并改善实验模型中缺血再灌注（I/R）损伤后的心脏功能，提示其在氧化应激相关病理生理过程中具有更广泛的作用。

参考文献：

1. Najlah M, Said Suliman A, Tolaymat I, Kurusamy S, Kannappan V, Elhissi AMA, Wang W. Development of Injectable PEGylated Liposome Encapsulating Disulfiram for Colorectal Cancer Treatment. Pharmaceutics. 2019 Nov 14;11(11):610. doi: 10.3390/pharmaceutics11110610. PMID: 31739556; PMCID: PMC6920821.

2. Hu, J.J., Liu, X., Xia, S. et al. FDA-approved disulfiram inhibits pyroptosis by blocking gasdermin D pore formation. Nat Immunol 21, 736–745 (2020). https://doi.org/10.1038/s41590-020-0669-6