INCB024360 analogue

INCB024360 analogue是一种有效的和选择性的IDO1抑制剂，IC50值为67 nM[1]。

IDO（吲哚胺-吡咯2，3-双加氧酶）是由IDO1 基因编码的酶。IDO是色氨酸的限速酶和第一个酶，色氨酸是人类犬尿氨酸途径分解代谢的氨基酸。左旋色氨酸的减少可以引起T细胞以及微生物停止生长。IDO属于免疫调节酶，由一些活化巨噬细胞和免疫调节细胞产生。在广泛的癌细胞内IDO过表达，例如肺癌、前列腺癌、胰腺癌、直肠癌。IDO通过降低细胞微环境中左旋色氨酸的水平，帮助癌细胞逃离免疫系统。[ 2 ]

在Hela细胞中，INCB024360 analogue选择性地抑制人IDO1的活性，IC50值为19 nM。而INCB024360 analogue对TDO (色氨酸2，3-双加氧酶)几乎不具有抑制作用。在小鼠B16细胞中，INCB024360 analogue抑制IDO的IC50值为46 nM。

在C57BL/6小鼠中，100 mg/kg的INCB024360 analogue通过皮下注射给药，通过抑制IDO的活性，可减少超过50%的犬尿氨酸水平。在分泌GM-CSF的B16肿瘤C57BL/6小鼠中，INCB024360 analogue（25、50和75 mg/kg b.i.d.）皮下给药14天可剂量依赖性地抑制肿瘤生长[1]。

参考文献：
[1].  Yue EW1, Douty B, Wayland B, et al. Discovery of potent competitive inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase with in vivo pharmacodynamic activity and efficacy in a mouse melanoma model. J Med Chem. 2009 Dec 10;52(23):7364-7.
[2].  Uyttenhove C, Pilotte L, Theate I, Stroobant V, Colau D, Parmentier N, Boon T, Van den Eynde BJ: Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase. Nat Med 2003, 9(10):1269-1274.