Daprodustat(GSK1278863)

Daprodustat（GSK1278863）是一种HIF-脯氨酰羟化酶抑制剂。

缺氧通过缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的积累刺激促红细胞生成素（EPO）释放，导致骨髓产生的红细胞增加。HIF-脯氨酰羟化酶抑制剂已被用于选择性地激活PHD信号传导途径，导致可以影响HIF应答基因转录的HIFα亚基的稳定。

体外：体外生物转化数据表明，GSK1278863主要通过CYP2C8代谢[1]。

体内：目前尚无动物体内数据公布。

临床试验：先前研究发现， GSK1278863在日本和白种人中都表现出AUCinf的剂量成比例增加，相对于白种人，在日本人中观察到高1.3-1.5倍的暴露。这种暴露差异主要可通过观察到的体重差异来解释。与安慰剂相比，在日本受试者中观察到红细胞生成素、血管内皮生长因子（VEGF）和网织红细胞计数统计学显著增加。在白种人中，应答100 mg剂量的促红细胞生成素和VEGF水平增加。此外，在三个日本受试者中出现药物相关的不良事件，例如头痛和腹痛，而在三个白种人受试者中出现头痛[1]。 一项28天的2A期随机试验显示，在非透析依赖性和透析依赖性的贫血CKD患者中，GSK1278863诱导有效的EPO应答，刺激红细胞生成的非EPO机制[2]。

参考文献：
[1] Hara K,Takahashi N,Wakamatsu A,Caltabiano S.  Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of single, oral doses of GSK1278863, a novel HIF-prolyl hydroxylase inhibitor, in healthy Japanese and Caucasian subjects. Drug Metab Pharmacokinet.2015 Dec;30(6):410-8.
[2] Brigandi RA,Johnson B,Oei C,et al.  A Novel Hypoxia-Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase Inhibitor (GSK1278863) for Anemia in CKD: A 28-Day, Phase 2A Randomized Trial. Am J Kidney Dis.2016 Jun;67(6):861-71.