Boceprevir

Boceprevir是一种有效的和选择性的丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶NS3抑制剂，Ki值为14 nM[1]。

丙型肝炎病毒是一种RNA病毒，感染全球约3亿人。作为HCV的丝氨酸蛋白酶，NS3在病毒进入宿主细胞后HCV的复制过程中具有重要作用。NS3可加工由病毒RNA基因组翻译而来的多聚蛋白，促进病毒的成熟。NS3也可以恢复干扰素敏感的信号通路。由于这些特点，NS3被认为是抗病毒治疗的适当靶标。SAR研究导致boceprevir（SCH 503034）的发现。Boceprevir有一个酮酰胺基，其与NS3结合形成一个共价的和可逆的加合物，具有丝氨酸活性位点[1，2和3]。

在用肝细胞所做的基于细胞的复制子实验中，boceprevir比其它衍生物具有更高的效力，IC90值为350 nM。Boceprevir的选择性通过与人嗜中性细胞弹性蛋白酶的结合而测定，其与NS3具有相似的结构。Boceprevir具有很大的选择性，HNE/HCV的比例为2200。Boceprevir比相应的氨基甲酸酯衍生物具有近15倍的选择性。在MTS实验中，该化合物在浓度高达50 μM时没有显著的细胞毒性效应[1]。

Boceprevir是一种可口服的HCV NS3蛋白酶抑制剂。在大鼠中，boceprevir口服给药具有1.5 μMH的AUC值和26%的生物利用度。在狗中，boceprevir以3 mg/kg的剂量给药具有30％的生物利用度和3.1 μMH的AUC值。Boceprevir也可与聚乙二醇干扰素（PEG-IFN-α-2B）用作联合疗法，与单独每个相比较，其联合治疗至少具有累积的效力[1，2]。

参考文献：
1. Venkatraman S, Bogen S L, Arasappan A, et al. Discovery of (1 R, 5 S)-N-[3-Amino-1-(cyclobutylmethyl)-2, 3-dioxopropyl]-3-[2 (S)-[[[(1, 1-dimethylethyl) amino] carbonyl] amino]-3, 3-dimethyl-1-oxobutyl]-6, 6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1. 0] hexan-2 (S)-carboxamide (SCH 503034), a Selective, Potent, Orally Bioavailable Hepatitis C Virus NS3 Protease Inhibitor: A Potential Therapeutic Agent for the Treatment of Hepatitis C Infection. Journal of medicinal chemistry, 2006, 49(20): 6074-6086.
2. Sarrazin C, Rouzier R, Wagner F, et al. SCH 503034, a novel hepatitis C virus protease inhibitor, plus pegylated interferon α-2b for genotype 1 nonresponders. Gastroenterology, 2007, 132(4): 1270-1278.
3. Flores M V, Strawbridge J, Ciaramella G, et al. HCV-NS3 inhibitors: determination of their kinetic parameters and mechanism. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics, 2009, 1794(10): 1441-1448.