Apixaban

Apixaban是一种高选择性、可逆的Factor Xa抑制剂，在人和兔中的Ki分别为0.08 nM和0.17 nM [1]。

Factor Xa，也称为Stuart-Prower因子，是凝血级联的酶。Factor X被Factor IX水解活化为Factor Xa。Factor Xa是凝血因子血栓激酶的活化形式。抑制Factor Xa将提供抗凝的替代方法。针对Factor Xa的抑制剂是流行的抗凝剂[2]。

体外实验：Apixaban对Factor Xa表现出高度的效力、选择性和功效，对人Factor Xa和兔Factor Xa的Ki分别为0.08 nM和0.17 nM [1]。3.6 μM、0.37 μM、7.4 μM和0.4 μM的浓度（EC2x）的Apixaban延长正常人血浆的凝血时间，这些浓度分别是使凝血酶原时间（PT）、修饰凝血酶原时间（mPT）、激活部分凝血活酶时间（APTT）和HepTest加倍所需的浓度。此外，Apixaban在人和兔血浆中显示出最高的效力，在大鼠和狗血浆中， PT和APTT测定中的效力较低[3]。

在体实验：Apixaban在狗中以非常低的清除率（Cl：0.02L kg-1h-1）和低体积分布（Vdss：0.2L kg-1）显示出优异的药代动力学。此外，Apixaban也表现出适度的半衰期，T1/2为5.8小时，口服生物利用度良好（F：58％）[1]。在动静脉分流血栓形成（AVST）、静脉血栓形成（VT）和电介导的颈动脉血栓形成（ECAT）兔模型中，Apixaban以剂量依赖性方式产生抗血栓形成效应，EC50分别为270 nM、110 nM和70 nM [3 ]。Apixaban显著抑制Factor Xa的活性，兔体外IC50为0.22 μM[4]。在黑猩猩中，Apixaban具有较小体积分布（Vdss：0.17 L/kg）、低全身清除率（Cl：0.018L kg-1h-1）和良好的口服生物利用度（F：59％）[5]。

参考文献：
Pinto D J P, Orwat M J, Koch S, et al.  Discovery of 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl) phenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1 H-pyrazolo [3, 4-c] pyridine-3-carboxamide (Apixaban, BMS-562247), a highly potent, selective, efficacious, and orally bioavailable inhibitor of blood coagulation factor Xa[J]. Journal of medicinal chemistry, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S.  Direct Factor Xa Inhibitors as Anticoagulants[J].
Wong P C, Crain E J, Xin B, et al.  Apixaban, an oral, direct and highly selective factor Xa inhibitor: in vitro, antithrombotic and antihemostatic studies[J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al.  Metabolism, pharmacokinetics and pharmacodynamics of the factor Xa inhibitor apixaban in rabbits[J]. Journal of thrombosis and thrombolysis, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen J M, Zhang D, et al.  Preclinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of apixaban, a potent and selective factor Xa inhibitor[J]. European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 2011, 36(3): 129-139.