Anti-ROR1 Antibody (Zilovertamab)

ROR1（Receptor tyrosine kinase-like Orphan Receptor 1）是一种受体酪氨酸激酶样孤儿受体，属于ROR家族成员，为Ⅰ型跨膜蛋白，具有胞外配体结合结构域和胞内酪氨酸激酶样区。在胚胎发育过程中，ROR1高表达并参与多种器官形成及细胞迁移与分化；而在成人正常组织中，其表达极低或几乎检测不到。然而，在多种恶性肿瘤中，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤以及部分实体瘤（包括三阴性乳腺癌和肺腺癌等），ROR1却呈现异常高表达，因而被视为典型的“胚胎-肿瘤抗原”。

从细胞定位来看，ROR1主要分布于肿瘤细胞膜表面，其胞外段可作为抗体结合的靶点，而胞内酪氨酸激酶样结构域则能通过非经典Wnt5a–ROR1等信号通路，调控PI3K/AKT、Rho GTPase等下游信号，从而促进肿瘤细胞存活、增殖、迁移并维持干细胞样特性。这一机制使其成为具有重要药物开发潜力的肿瘤相关靶点。

Zilovertamab（曾用名Cirmtuzumab，研发代号UC-961）是一株针对ROR1的人源化单克隆抗体，结构为典型的全长IgG1，包含两条重链和两条轻链。该抗体具有高亲和力与高特异性，能够结合肿瘤细胞膜表面的ROR1胞外结构域，阻断Wnt5a–ROR1等非经典Wnt信号通路，进而抑制与细胞存活、增殖和迁移相关的下游信号传导。同时，其Fc段可介导效应细胞及补体系统的激活，直接清除ROR1阳性肿瘤细胞。

目前，Zilovertamab主要应用于血液系统肿瘤的治疗研究，重点关注慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤等ROR1高表达的B细胞恶性肿瘤，并逐步探索其在部分ROR1阳性实体瘤（如三阴性乳腺癌和肺癌）中的潜在应用。该抗体既可单独使用，也可与BTK抑制剂及其他抗肿瘤药物联合使用，旨在为ROR1阳性肿瘤患者提供一种靶向性强、且对正常成人组织影响较小的新型治疗策略。此外，Zilovertamab常作为抗体部分用于构建抗体-药物偶联物（ADC），例如Zilovertamab vedotin（F1041），以实现对肿瘤细胞的精准药物递送。