WAY 316606 HCl

WAY316606是分泌型卷曲相关蛋白1（sFRP1）的选择性小分子抑制剂，其EC50值为0.65 μM[1]。

Wnt信号通路已被证明是一个治疗代谢性骨病（如骨质疏松症）的药物靶点。研究发现，在老龄小鼠中，Wnt拮抗剂的功能丧失性突变促进骨形成，另外，去除Wnt拮抗剂sFRP-1也可以促进骨小梁形成。因此，Wn拮抗剂（sFRP-1）的小分子抑制剂已被研发出。WAY 316606是通过基于细胞的试验以测定Wnt信号通路的激活，从超过440，000个化合物的数据库中筛选出的。WAY316606选择性地结合sFRP-1（Kd = 0.08 μM），抑制sFRP-1引起的Wnt通路负调控。器官培养试验表明，WAY316606促进骨形成[1]。

WAY316606是sFRP-1的选择性抑制剂，其对sFRP-2具有10倍更弱的亲和力（Kd = 1 μM）。在荧光偏振结合试验中，WAY316606抑制sFRP-1，其IC50值为0.5 μM。虽然sFRP-1、sFRP-2和sFRP-3的序列高度相似，相对于其它两种蛋白质，WAY316606选择性地抑制sFRP-1。在基于细胞的瞬时转染和荧光素酶报告试验中，使用骨肉瘤细胞U2-OS， WAY316606呈剂量依赖性地激活Wnt信号通路，其EC50值为0.65 μM。在离体试验中，使用新生鼠颅盖，WAY316606呈剂量依赖性地增强成骨细胞活性，促进高达60％的骨形成，其EC50值为1 nM[1，2]。

虽然WAY316606具有良好的水溶性和稳定性，大鼠对WAY316606的血浆清除率高（77 mL/min/kg）。作为一种口服给药的代谢性骨疾病药物，高血浆清除率抑制该药物持续暴露，限制该化合物发展[1]。

参考文献：
[1] Bodine P V N, Stauffer B, Ponce-de-Leon H, et al.  A small molecule inhibitor of the Wnt antagonist secreted frizzled-related protein-1 stimulates bone formation. Bone, 2009, 44(6): 1063-1068.
[2] Moore W J, Kern J C, Bhat R, et al.  Modulation of Wnt Signaling Through Inhibition of Secreted Frizzled-Related Protein I (sFRP-1) with N-Substituted Piperidinyl Diphenylsulfonyl Sulfonamides. Journal of medicinal chemistry, 2008, 52(1): 105-116.