Tipranavir

Tipranavir是一种有效的HIV蛋白酶抑制剂，Ki值为8 pM，IC50值为100 nM。

Tipranavir可以抑制对目前的蛋白酶抑制剂具有抗性的许多病毒的复制，研究认为HIV-1蛋白酶主要氨基酸的替换与tipranavir的敏感性和耐药性相关[1]。

作为强效HIV蛋白酶抑制剂，tipranavir不仅高效抑制HIV-2蛋白酶（Ki < 1 nM），对V82A和V82F/I84V突变体也有效，Ki值分别为3.0和0.25 nM，对其他天冬氨酰蛋白酶如人类胃蛋白酶、组织蛋白酶D和E的高Ki值说明tipranavir对HIV蛋白酶的选择性。将HIV-1IIIB感染细胞于10%胎牛血清和75%人血浆培养基中培养，研究蛋白-抑制剂结合对抗病毒的效应，结果表明99%的抑制剂与蛋白结合，IC50值为1.4 μM[1]。此外，用134个临床分离株对tipranavir的体外抗病毒活性进行研究，这些分离株包含广泛的对蛋白酶抑制剂耐药的HIV临床样本[2]。

在小鼠模型中，tipranavir以5 mg/kg的剂量给药，CLtot为0.17 ± 0.10 L/h/kg，Vss为0.51 ± 0.14 L/kg，t1/2 为 5.4 ±0. 3h。在大鼠模型中口服剂量为10 mg/kg的tipranavir，与5 mg/kg tipranavir剂量相比，F值为30%。此后证明它是一个有效的AIDS治疗药物[2]。

评估在HIV-1感染的儿科患者中ritonavir对tipranavir增强作用的长期（达到292周）安全性、有效性和耐受性，评估结果表明，当儿科患者在基于tipranavir的治疗方案中稳定时，其在安全性、耐受性和病毒学疗效方面表现良好[3]。

参考文献：
1. Turner SR, Strohbach JW, Tommasi RA , et al.Tipranavir (PNU-140690): A Potent, Orally Bioavailable Nonpeptidic HIV Protease Inhibitor of the 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyrone Sulfonamide Class. Journal of Medicinal Chemistry, 1998,41 (18), 3467-3476.
2. Larder BA , Hertogs K , Bloor S ,et al. Tipranavir inhibits broadly protease inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. AIDS, 14 (13), 1943-1948.
3. Salazar JC, Cahn P, Della Negra M, et al. Efficacy and safety of tipranavir coadministered with ritonavir in HIV-1-infected children and adolescents: 5 years of experience. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2014, 33 (4), 396-400.