Tenovin-6

Tenovin-6是Tenovin-1的类似物，具有更好的水溶性，可以抑制SIRT1、SIRT2和SIRT3的去乙酰化酶活性，相应的IC50值为21 M、10 M和67 M[1]。

据发现，在慢性淋巴细胞白血病细胞中，Tenovin-6的细胞毒性效应源于自噬失调，而不是其细胞凋亡诱导作用。在哺乳动物细胞中，Sir2p同源物可作为Tenovin-6的靶点。

Tenovin-6在体外减少纯化的人SirT1去乙酰化酶活性以及人SirT2活性，IC50值分别为21 mM和10 mM。在该试验中，Tenovin-6对SIRT3的抑制作用显著更低，其IC50值为67 mM。Tenovin-6几乎不能抑制HDAC8活性，其IC50值超出90 mM的最大浓度。在异种移植模型中，tenovins诱导多种肿瘤细胞（包括源自淋巴网状肿瘤的细胞）凋亡，并抑制人类肿瘤生长。在最近的临床前研究中，探讨了慢性骨髓性白血病的Tenovin治疗以及CLL15的烟酰胺治疗与增强的p53通路功能之间的关系，结果表明，沉默调节蛋白（sirtuin）抑制剂具有抗白血病功效[1，2]。

Tenovin-6通过上调DR5，有效对抗人胃癌细胞。有趣的是，Tenovin-6可以诱导多种细胞系凋亡，上述细胞系均为野生型TP53、突变型和无效突变型，而且其死亡受体5均被上调。在KatoIII细胞系（TP53无效突变）中，死亡受体5沉默显著衰减Tenovin-6诱导的细胞凋亡，提示死亡受体信号通路激活是其抗肿瘤作用的关键机制。在对抗胃癌细胞时，联合使用Tenovin-6和Docetaxel或SN-38可以产生轻度到中度的协同细胞毒性作用[3]。

参考文献：
[1].  Lain S, Hollick JJ, Campbell J, et al. Discovery, in vivo activity, and mechanism of action of a small-molecule p53 activator. Cancer Cell, 2008, 13(5): 454-463.
[2].  MacCallum SF, Groves MJ, James J, et al. Dysregulation of autophagy in chronic lymphocytic leukemia with the small-molecule Sirtuin inhibitor Tenovin-6. Scientific Reports, 2013, 3: 1275.
[3].  Hirai S, Endo S, Saito R, et al. Antitumor Effects Of A Sirtuin Inhibitor, Tenovin-6, Against Gastric Cancer Cells Via Death Receptor 5 Up-Regulation. PLoS ONE, 2014, 9(7): e102831.