Amantadine

金刚烷胺（CAS号：768-94-5）是一种多靶点三环胺类小分子，主要通过阻断病毒离子通道和调节多种神经递质/受体通路发挥作用。其可作为甲型流感病毒 M2 质子通道和 SARS-CoV-2 E 蛋白 viroporin 的阻断剂，抑制病毒脱壳与复制，并对 BoDV-1 复制具有显著抑制活性。中枢神经系统内，Amantadine 为 α4β2、α7 型 nAChR 的开放通道阻滞剂（IC₅₀ 分别约 3.44 μM 与 6.5 μM），为 5‑HT₃ 受体拮抗剂（IC₅₀≈21.1–31.5 μM）、低亲和力非竞争性 NMDA 受体拮抗剂（IC₅₀≈12.4–165 μM，生理 Mg²⁺ 条件下效应减弱），并可阻断 Kir2 内向整流钾通道（IC₅₀≈27 μM）。胞内层面，其抑制钙调蛋白依赖性 PDE1（IC₅₀≈5 μM），减少 cAMP/cGMP 降解，上调 AADC 表达与活性，促进 GDNF 释放（EC₅₀≈6.2 μM），同时作为 σ‑1 受体高亲和配体调控胞内 Ca²⁺ 信号，综合影响多巴胺神经传递、谷氨酸兴奋性毒性、第二信使通路及神经营养因子/神经炎症相关通路。

细胞水平研究中，金刚烷胺主要在 PC12 细胞、C6 胶质瘤细胞、原代神经元及小胶质细胞、以及转染特定受体的细胞系中应用，给药浓度从纳摩尔级至毫摩尔级不等，用于评估 BoDV‑1 与 SARS‑CoV‑2 复制抑制（BoDV‑1 的 ID₅₀≈0.025 μM，较美金刚显著更强；SARS‑CoV‑2 体外 ID₅₀ 约 83–119 μM，高于临床可达暴露水平）、受体阻断、电生理特性、PDE1 抑制和 cAMP/cGMP 动态、AADC 表达上调及 GDNF 分泌等效应。在蛋白糖氧化模型中，高浓度 Amantadine（约 1 mM）仅对羟自由基与过氧化氢表现出中等水平清除能力（清除率约50–70%），整体缺乏明确抗蛋白糖基化活性，部分条件下甚至显示促糖氧化或促氧化效应，提示其神经保护主要并非通过直接抗氧化实现。

动物实验中，金刚烷胺主要用于多种神经系统疾病模型的治疗性干预。常用给药方案包括大鼠帕金森病模型中 25–100 mg/kg 口服，创伤性脑损伤模型中 5–135 mg/kg 腹腔注射，实验性自身免疫性脑脊髓炎及脊髓损伤模型中约 45–100 mg/kg/天，脑缺血及抑郁模型中 20–100 mg/kg 等，用以评估运动症状改善、神经保护和抗凋亡、抗炎反应调节以及抗抑郁、认知功能恢复等终点。多数研究提示 金刚烷胺能改善运动功能、减轻神经炎症并一定程度促进轴突/突触重塑，与其调节多巴胺、NMDA 受体及 σ‑1/GDNF 通路的综合作用相一致。

临床层面，金刚烷胺已获批用于甲型流感预防与治疗，以及帕金森病和左旋多巴诱导异动症的辅助用药。药代动力学研究显示，口服 200 mg/天稳态血浆浓度约 5 μM，600 mg/天时 Cmax 约 14.6 μM，脑脊液浓度约为血浆的 76%，并可在溶酶体内富集，使胞内浓度达到血浆的 10–20 倍。临床研究支持其在多发性硬化相关疲劳（100 mg bid）、创伤性脑损伤后意识与认知恢复（约 200 mg/天）、亨廷顿病舞蹈症和迟发性运动障碍等方面的疗效探索；针对 BoDV 相关抑郁，约 200 mg/天剂量可在个案/小样本研究中同时表现出抗病毒和抗抑郁作用且耐受性良好。此外，多项试验仍在评估其在抑郁、脊髓损伤康复、神经性疼痛、癫痫及抗精神病药相关体重增加等适应症中的潜在应用。

参考文献：

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