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PF-04449913

格拉吉布
Catalog No.
B3283
Smoothened拮抗剂
组合的产品项目
规格价格库存 数量
10mM (in 1mL DMSO)
¥ 1,090.00
现货
5mg
¥ 936.00
现货
25mg
¥ 3,481.00
现货

电话: 021-55669583

邮箱: sales@apexbio.cn

全球经销商

A

背景

PF-04449913是一种口服有效的smoothened抑制剂,IC50值为5 nM[1].

在Hedgehog(Hh)信号通路中,Hh配体与其受体Patched结合导致smoothened激活,随后激活三个转录因子Gli1\Gli2和Gli3.从而导致细胞增殖.作为smoothened的拮抗剂,PF-04449913被开发用于治疗癌症[1].

Ames和微核试验发现,PF-04449913不能抑制细胞色素P450活性,这表明它是一种安全的药物.临床前研究表明,PF-04449913在人类中的半衰期为30 h,口服生物利用度为55%.它还具有低的血浆清除率(1.03 mL/min/kg)和中等分配容积(2.7 L/kg)[1].

参考文献:
[1] Munchhof MJ, Li Q, Shavnya A, Borzillo GV, Boyden TL, Jones CS, LaGreca SD, Martinez-Alsina L, Patel N, Pelletier K, Reiter LA, Robbins MD, Tkalcevic GT.  Discovery of PF-04449913, a Potent and Orally Bioavailable Inhibitor of Smoothened. ACS Med Chem Lett. 2011 Dec 21;3(2):106-11.

化学属性

Physical AppearanceA solid
StorageStore at -20°C
M.Wt374.44
Cas No.1095173-27-5
FormulaC21H22N6O
Solubility≥20.15 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥9.36 mg/mL in EtOH
Chemical Name1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl]-3-(4-cyanophenyl)urea
SDFDownload SDF
Canonical SMILESN#CC1=CC=C(NC(N[C@@H]2CCN(C)[C@@H](C3=NC4=CC=CC=C4N3)C2)=O)C=C1
运输条件 蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存,请尽快用完。

试验操作

动物实验[1]:

动物模型

大鼠和狗

剂量

1 mg/kg和0.5 mg/kg, 口服

应用

在大鼠和狗中,PF-04449913在大鼠中具有高清除率,在狗中具有低清除率,CL分别为31和3.9mL/min/kg。PF-04449913在大鼠和狗中的口服生物利用度分别为33%和68%。 PF-04449913的体积分数分别为4.8和4.3 L/kg,t1/2分别为1.4和2.9 h。

注意事项

请测试所有化合物在室内的溶解度,实际溶解度和理论值可能略有不同,这是由实验系统的误差引起的,属于正常现象。

临床试验 [2]:

疾病模型

晚期实体瘤患者

剂量

80 mg-640 mg, 口服每日一次,连续28天

应用

在晚期实体瘤患者中,640 mg剂量水平的第一周期剂量限制毒性(DLT)率为33.3%,PF-04449913的最大耐受剂量(MTD)估计为每日一次320mg。PF-04449913通常以80至320mg的剂量每天一次耐受性良好。PF-04449913在测试的剂量水平下调节hedgehog信号,并下调超过80%的患者皮肤中的GLI1表达。

注意事项

请测试所有化合物在室内的溶解度,实际溶解度和理论值可能略有不同,这是由实验系统的误差引起的,属于正常现象。

References:

[1] Munchhof MJ, Li Q, Shavnya A, Borzillo GV, Boyden TL, Jones CS, LaGreca SD, Martinez-Alsina L, Patel N, Pelletier K, Reiter LA, Robbins MD, Tkalcevic GT. Discovery of PF-04449913, a Potent and Orally Bioavailable Inhibitor of Smoothened. ACS Med Chem Lett. 2011 Dec 21;3(2):106-11.

[2]. Wagner AJ1, Messersmith WA2, Shaik MN3, et al. A phase I study of PF-04449913, an oral hedgehog inhibitor, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2015 Mar 1;21(5):1044-51.

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