Darifenacin HBr

Darifenacin HBr（UK88525）是M3毒蕈碱受体的选择性拮抗剂，pKi为8.9 [1]。

毒蕈碱乙酰胆碱受体也称为胆碱能/乙酰胆碱受体M3或毒蕈碱3，是由人基因CHRM3编码的毒蕈碱乙酰胆碱受体。M3毒蕈碱受体在组织中广泛表达，例如平滑肌、内分泌腺、外分泌腺、肺、胰腺。M3毒蕈碱受体参与平滑肌收缩，增加腺体分泌[2]。

体外实验：在血脑屏障（BBB）和血液眼屏障（BOB）模型中，Darifenacin是P-gp药物外排转运蛋白的底物。Darifenacin在P-gp膜中以浓度依赖性方式增加ATP酶活性，ED50值为1.6 μM。Darifenacin（100 nM）在基底外侧至顶端方向具有显著更大的渗透性，在BBMEC单层中的流出比为约2.6 [3]。

在体实验：Darifenacin以剂量依赖性方式抑制体积诱导的膀胱收缩（VIBCAMP）的振幅，283.3 nmol/kg剂量的darifenacin产生35％的抑制，最大抑制效果约为50-55％[1]。在雌性Sprague-Dawley大鼠中，Darifenacin（0.1 mg/kg i.v.）降低了Aδ和C纤维中的膀胱传入活性。C纤维传入尖峰的减少比Aδ纤维更显著[3]。在膀胱过度活动症（OAB）患者中，剂量为7.5 mg和15 mg的darifenacin快速起效，与对照组相比，第一次临床访问（第2周）的效果显著改善。每日给药7.5 mg和15 mg darifenacin将每周的失禁发作次数从基线分别降低了67.7％和72.8％，而对照组中膀胱过度活动症（OAB）患者为55.9％。与对照组相比，在膀胱过度活动症（OAB）患者中，每日7.5 mg和15 mg darifenacin显著改善排尿频率、膀胱容量、紧急频率、紧急程度和尿失禁发作次数[4]。

参考文献：
[1].  Hegde SS1, Choppin A, Bonhaus D, Briaud S, Loeb M, Moy TM, Loury D, Eglen RM.Functional role of M2 and M3 muscarinic receptors in the urinary bladder of rats in vitro and in vivo. Br J Pharmacol. 1997 Apr;120(8):1409-18.
[2]. Brann MR1, Ellis J, Jrgensen H,Hill-Eubanks D, Jones SV. Muscarinic acetylcholine receptor subtypes: localization and structure/function. Prog Brain Res. 1993;98:121-7.
[3]. Miller DW1, Hinton M, Chen F.Evaluation of drug efflux transporter liabilities of darifenacin in cell culture models of the blood-brain and blood-ocular barriers. Neurourol Urodyn. 2011 Nov;30(8):1633-8. doi: 10.1002/nau.21110. Epub 2011 Aug 8.
[4]. Haab F1, Stewart L, Dwyer P.Darifenacin, an M3 selective receptor antagonist, is an effective and well-tolerated once-daily treatment for overactive bladder. Eur Urol. 2004 Apr;45(4):420-9; discussion 429.