Chetomin

Chetomin，一种螺卷毛壳霉的抗生素代谢物，是HIF-1的抑制剂，能削弱HIF-1转录。最近，它作为癌症化疗剂备受关注[1]。

HIF-1（缺氧诱导因子1）是响应于细胞环境氧变化的转录因子[2]。HIF-1复合物属于转录因子碱性螺旋-环-螺旋家族中的PAS亚家族，由α和β亚基形成异源二聚体[3]。HIF-1通过与启动子的HIF效应元件结合，可上调某些基因，如：糖酵解酶，血管内皮生长因子，以促进细胞在缺氧条件下的存活率。研究表明，在正常情况下，NF-κB是HIF-1α的直接调控元件，但在低氧条件下HIF-1α仍保持稳定，机制未明[4]。

Chetomin通过干扰HIF-1与其转录辅激活因子p300的相互作用，从而选择性地抑制HIF-1的活性。在稳定转染携带缺氧反应元件5HRE-hCMVmp启动子质粒的早期传代人纤维肉瘤HT1080细胞中，Chetomin预处理后，对EGFP荧光信号的抑制呈现出剂量和孵育时间依赖性。用150 nM Chetomin预处理4小时呈现出最大抑制效果，表明Chetomin对HIF依赖性转录的抑制作用。此外，150 nM Chetomin降低处于缺氧条件下的HT1010细胞中VEGF和CA9的表达。相对于常氧的条件，Chetomin增加缺氧条件下细胞的存活率，表明Chetomin可以增强在严重缺氧条件下的放射治疗疗效[5]。

参考文献：
[1] Timothy R.  Welch and Robert M. Williams. Studies on the Biosynthesis of Chetomin: Enantiospecific Synthesis of a Putative, Late-Stage Biosynthetic Intermediate. Tetrahedron (2013) 69(2): 70–773.
[2] Smith TG, Robbins PA, Ratcliffe PJ.  The human side of hypoxia-inducible factor. Br. J. Haematol. (2008)141(3): 325–34.
[3] Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL.  Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1. J. Biol. Chem. (1996) 271(30):17771-17778.
[4] Van Uden P, Kenneth NS, Rocha S.  Regulation of hypoxia-inducible factor-1 alpha by NF-kappa B. Biochem. J. (2008) 412(3): 477-484.
[5] Adrian Staab, Jürgen Loeffler, Harun M Said, Désirée Diehlmann, Astrid Katzer, Melanie Beyer, Markus Fleischer, Franz Schwab, Kurt Baier, Hermann Einsele, Michael Flentje and Dirk Vordermark.  Effects of HIF-1 inhibition by chetomin on hypoxia-related transcription and radiosensitivity in HT 1080 human fibrosarcoma Cells. BMC Cancer (2007) 7: 213.