XL019

XL019是一种有效的JAK2选择性抑制剂，IC50值为2.2 nM。

JAK激酶最早鉴定于1989年，其特征是存在两个酪氨酸激酶结构域。JAK家族有四个成员，分别是JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK2在控制红细胞、粒细胞和巨核细胞发育的通路中扮演重要作用。JAK2通过带有共同β链（如IL3受体）和IFN-γ受体的红细胞生成素受体、促血小板生成素受体和细胞因子受体调控信号系统。JAK2抑制剂是一类新的可治疗真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和骨髓纤维化（MF）等疾病的制剂[1]。XL019是一种临床候选药物，已进入人体临床试验阶段，以评价其PMF、后PV或后ET MF[2]。

XL019具有良好的生化和细胞效价，与包括其他JAK家族成员在内的超过100种丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶相比，XL019对JAK2具有高选择性[2]。在118种激酶的选择面板中评估XL019类似物，以筛选XL019抑制的IC50值小于1000 nM的靶标。XL019是具有高度选择性的JAK2抑制剂，与包括JAK1和TYK2在内的所有激酶相比，对JAK2有超过50倍的选择性。XL019对CYP、hERG（16 μM）和P-糖蛋白也具有抑制作用（>20 μM）。

XL019具有优异的药代动力学性质，因此以小鼠HEL.92.1.7异种移植肿瘤的生长抑制能力评估其有效性。分别口服剂量为200 mg/kg和300 mg/kg的XL019衍生物14天，每天两次，抑制率分别为60%和70%。三十个病人接受中位数为91天的XL019治疗，所有病人均已停药。毒性：无数据。临床试验：有针对患骨髓纤维化成人的XL-019安全性实验[2]。

参考文献：
[1].  Fabio P.S. Santos, Srdan Verstovsek. JAK2 inhibitors: What's the true therapeutic potential. Blood Reviews, 2011, 25: 53-63.
[2].  Srdan Verstovsek, Constantine S. Tam, Martha Wadleigh, et al. Phase I evaluation of XL019, an oral, potent, and selective JAK2 inhibitor. Leukemia Research, 2014, 38: 316-322.