VPC 23019

VPC 23019（phosphoric acid mono-[2-amino-2-(3-octyl-phenylcarbamoyl)-ethyl] ester），是S1P1/S1P3受体的拮抗剂。S1P是鞘氨醇-1-磷酸的缩写[1]。VPC 23019废除S1P的诱导、细胞迁移、Gi依赖性的Rac刺激及管的形成[2]。VPC 23019抑制SIP1的活性，IC50值为8 nM[3]。

S1P可作用于特定的G蛋白偶联受体。这些受体中的5个亚型已被发现并称为S1P1-5。这些受体与细胞内的第二信使系统偶联，包括胞内Ca2+、磷脂酶C、腺苷酰环化酶、磷脂酰肌醇3（PI3）激酶、丝裂原活化蛋白激酶、蛋白激酶Akt及Ras和Rho依赖性的途径[1]。

在bEnd.3细胞系中，VPC 23019不影响基础NO的产生。与10 μmol/L的VPC 23019预孵育使血管紧张素II（Ang II）诱导的NO的产生下降到接近基础水平[1]。S1P以剂量依赖的方式刺激小鼠血管内皮细胞的跨孔迁移，在10-7 M时达到峰值响应。而VPC 23019能废除S1P的这种刺激效应[2]。在L2071细胞中，与10 μM的VPC 23019预孵育可部分抑制S1P诱导的钙升高[4]。

在大鼠中，VPC 23019显著增加含完整内皮的样品中S1P诱导的血管收缩（P< 0.01），但在不含内皮的样品中没有影响。在完整的小鼠基底动脉中（ACh诱导松弛，45.6±7.2%，n= 16），VPC 23019使S1P半对数浓度-收缩曲线向左移。VPC 23019对5-HT、KCl或U46619引起的收缩反应没有影响[5]。

参考文献：
[1].  Arthur C.M. Mulders, Marille C. Hendriks-Balk, Marie-Jeanne Mathy, et al. Sphingosine Kinase-dependent Activation of Endothelial Nitric Oxide Synthase by Angiotensin II. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2006, 26:2043-2048.
[2].  Isao Inoki, Noriko Takuwa, Naotoshi Sugimoto, et al. Negative regulation of endothelial morphogenesis and angiogenesis by S1P2 receptor. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2006, 346: 293-300.
[3].  Ju Wang, Zi-Qi Shi, Xiaojun Xu, et al. Triptolide Inhibits Amyloid-β Production and Protects Neural Cells by Inhibiting CXCR2 Activity. Journal of Alzheimer’s Disease, 2013, 33:1-2.
[4].  Mi-Kyoung Kim, Kyoung Sun Park, Hyuck Lee, et al. Phytosphingosine-1-phosphate stimulates chemotactic migration of L2071 mouse fibroblasts via pertussis toxin-sensitive G-proteins. Exp. Mol. Med., 2007, 39(2):185-194.
[5].  S Salomone, EM Potts, S Tyndall, et al. Analysis of sphingosine 1-phosphate receptors involved in constriction of isolated cerebral arteries with receptor null mice and pharmacological tools. British Journal of Pharmacology, 2008, 153:140-147.