Tyrphostin AG 879

Tyrphostin AG879是酪氨酸激酶抑制剂，抑制TrKA磷酸化，但对TrKB和TrKC没有作用。Tyrphostin AG879也是一种ErbB2激酶抑制剂，对于ErbB2的IC50 为1 μmol/L，比对EGFR的选择性高至少500倍，针对EGFR的IC50大于 500 μmol/L[1]。

体外实验：AG 879已广泛用作ErbB2和VEGF受体FLK-1的特异性Tyr激酶抑制剂。对ErbB2和FLK-1的IC50值约为1 μM。在细胞培养物中，10 nM的AG 879阻断了Tyr激酶ETK和CDC42/Rac依赖性Ser/Thr激酶PAK1之间的特异性相互作用。10 nM的AG 879在体外对纯化的ETK或PAK1没有产生直接抑制作用，表明该药物通过靶向ETK上游的高敏感性激酶，从而阻断ETK-PAK1途径。Src对AG 879不敏感， 100 nM AG 879抑制FAK，但10 nM AG879不产生抑制作用[2]。AG 879通过抑制MAP激酶的活化进而抑制人乳腺癌细胞的增殖。AG 879显著抑制编码上游MAPKKK的RAF-1基因的表达。此外，AG 879抑制HER-2的表达[3]。在人类平滑肌肉瘤（HTB-114、HTB-115、HTB-88）、横纹肌肉瘤（HTB-82、TE-671）、前列腺腺癌细胞系PC-3、急性早幼粒细胞白血病（HL-60）和组织细胞淋巴瘤（U-937）细胞中，20 μM AG 879显著降低细胞增殖并诱导凋亡[4]。

在体实验：在HTB-114或HL-60移植的无胸腺NOD/SCID小鼠中，2 mg的AG879抑制癌症生长[4]。20 mg/kg AG 879保持50％的小鼠完全没有RAS诱导的肉瘤。在携带v-Ha-RAS转化的NIH 3T3细胞的裸鼠中，AG 879显著减少了生长肉瘤的大小[5]。

参考文献：
[1].  Levitzki A1, Gazit A. Tyrosine kinase inhibition: an approach to drug development. Science. 1995 Mar 24;267(5205):1782-8.
[2].  He H1, Hirokawa Y, Gazit A, Yamashita Y, Mano H, Kawakami Y,Kawakami, Hsieh CY, Kung HJ, Lessene G, Baell J, Levitzki A, Maruta H. The Tyr-kinase inhibitor AG879, that blocks the ETK-PAK1 interaction, suppresses the RAS-induced PAK1 activation and malignant transformation. Cancer Biol Ther. 2004 Jan;3(1):96-101. Epub 2004 Jan 29.
[3].  Larsson LI1. Novel actions of tyrphostin AG 879: inhibition of RAF-1 and HER-2 expression combined with strong antitumoral effects on breast cancer cells. Cell Mol Life Sci. 2004 Oct;61(19-20):2624-31.
[4].  Rende M1, Pistilli A, Stabile AM, Terenzi A, Cattaneo A, Ugolini G, Sanna P.
Role of nerve growth factor and its receptors in non-nervous cancer growth: efficacy of a tyrosine kinase inhibitor (AG879) and neutralizing antibodies antityrosine kinase receptor A and antinerve growth factor: an in-vitro and in-vivo study.  Anticancer Drugs. 2006 Sep;17(8):929-41.
[5].  He H1, Hirokawa Y, Manser E, Lim L, Levitzki A, Maruta H. Signal therapy for RAS-induced cancers in combination of AG 879 and PP1, specific inhibitors for ErbB2 and Src family kinases, that block PAK activation. Cancer J. 2001 May-Jun;7(3):191-202.