Tubastatin A

Tubastatin A是一种有效的和选择性的HDAC6抑制剂，IC50值为15 nM[1]。

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和组蛋白乙酰转移酶（HATs）介导组蛋白去乙酰化和乙酰化之间的平衡。HDACs也可以调节信号分子、分子伴侣和转录因子等非组蛋白类蛋白的乙酰化状态[2]。HDAC6与分子伴侣HSP90相互作用，其对HSP90的去乙酰化对许多靶蛋白的稳定性是至关重要的，比如Bcr-Abl、c-Raf和AKT。HDAC的抑制剂具有抗癌活性[2]。

Tubastatin A是一种选择性的HDAC6抑制剂，与I类HDACs相比，对HDAC6具有200倍的选择性。Tubastatin A对除HDAC8以外的所有亚型均具有超过1000倍的选择性。Tubastatin A剂量依赖性地抑制HCA诱导的神经元细胞死亡。Tubastatin A在2.5 μM浓度时诱导微管蛋白的超乙酰化[1]。在LPS刺激的人THP-1巨噬细胞中，Tubastatin A显著抑制IL-6和TNF，IC50值分别为712 nM和212 nM。在小鼠Raw 264.7巨噬细胞中，Tubastatin A抑制NO的分泌，IC50值为4.2 μM[3]。Tubastatin-A在10 μM浓度时显著抑制KMCH细胞的增殖[4]。

在炎症动物模型中，Tubastatin A以30 mg/kg的剂量给药后抑制爪体积[3]。在胆管癌大鼠原位移植模型中，Tubastatin-A以10 mg/kg的剂量给药后减少肿瘤生长，诱导纤毛形成[4]。

参考文献：
1. Butler KV, Kalin J, Brochier C, Vistoli G, Langley B, Kozikowski AP: Rational design and simple chemistry yield a superior, neuroprotective HDAC6 inhibitor, tubastatin A. J Am Chem Soc 2010, 132(31):10842-10846.
2. Kim HJ, Bae SC: Histone deacetylase inhibitors: molecular mechanisms of action and clinical trials as anti-cancer drugs. Am J Transl Res 2011, 3(2):166-179.
3. Vishwakarma S, Iyer LR, Muley M, Singh PK, Shastry A, Saxena A, Kulathingal J, Vijaykanth G, Raghul J, Rajesh N et al: Tubastatin, a selective histone deacetylase 6 inhibitor shows anti-inflammatory and anti-rheumatic effects. Int Immunopharmacol 2013, 16(1):72-78.
4. Gradilone SA, Radtke BN, Bogert PS, Huang BQ, Gajdos GB, LaRusso NF: HDAC6 inhibition restores ciliary expression and decreases tumor growth. Cancer Res 2013, 73(7):2259-2270.