Solifenacin succinate

Solifenacin succinate是奎宁环和四氢异喹啉衍生物，是一种选择性M3毒蕈碱拮抗剂，可用于治疗泌尿系统的膀胱过度活动症[1]。

M3毒蕈碱受体是由人基因CHRM3编码的毒蕈碱型乙酰胆碱受体。毒蕈碱M3受体参与各种细胞反应，包括磷酸肌醇分解、抑制腺苷酸环化酶和通过G蛋白的作用调节钾通道[2]。

体外实验：在放射性配体受体结合测定中，solifenacin对人毒蕈碱M1、M2、M3、M4和M5受体的Ki值分别为26、170、12、110和31 nM。在分离的大鼠膀胱中，solifenacin竞争性拮抗卡巴胆碱诱导的收缩，pA2值为7.44 ± 0.09 [3]。在从大鼠分离的膀胱平滑肌细胞和唾液腺细胞中，solifenacin和其他抗毒蕈碱药物以浓度依赖性方式抑制卡巴胆碱诱导的细胞内Ca2+水平的增加。对膀胱平滑肌细胞的pKi为8.12，比对唾液腺细胞的效力高3.6倍，对唾液腺细胞的pKi值为7.57 [4]。

在体实验：在麻醉大鼠中，solifenacin以剂量依赖的方式抑制卡巴胆碱诱导的膀胱内压升高和唾液分泌，与唾液腺相比，其对膀胱产生功能选择性（3.7至6.5倍）[4]。在麻醉的大鼠中，solifenacin 和oxybutynin以剂量依赖的方式增加最大膀胱容量，同时降低最大膀胱内压力[3]。在健康的年轻人中，进行多剂量研究评估给药剂量。单剂量solifenacin succinate（5，10，20和30-mg）达到最大浓度和消除半衰期的平均时间分别为3.3-4.8和40.2-57.6小时。在多剂量研究中，范围分别为2.9至5.8和45.0至64.8。单剂量给药具有良好耐受性。常见的副作用是口干、视力模糊和头痛[5]。

临床试验：在膀胱过度活动相关症状的患者中进行的3期临床试验中，使用solifenacin 5 mg和10 mg每日一次，显著改善膀胱过度活动症的所有主要症状，包括频率、紧迫性和失禁。10 mg Solifenacin也降低夜尿频率。Solifenacin的治疗与有利的耐受性和口腔干燥低发生率相关，尤其是5 mg的起始剂量[6]。

参考文献：
Ohtake A, Ukai M, Hatanaka T, et al.  In vitro and in vivo tissue selectivity profile of solifenacin succinate (YM905) for urinary bladder over salivary gland in rats[J]. European journal of pharmacology, 2004, 492(2): 243-250.
Yang J, Williams J A, Yule D I, et al.  Mutation of carboxyl-terminal threonine residues in human m3 muscarinic acetylcholine receptor modulates the extent of sequestration and desensitization[J]. Molecular pharmacology, 1995, 48(3): 477-485.
Ohtake A, Saitoh C, Yuyama H, et al.  Pharmacological characterization of a new antimuscarinic agent, solifenacin succinate, in comparison with other antimuscarinic agents[J]. Biological and Pharmaceutical Bulletin, 2007, 30(1): 54-58.
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Smulders R A, Krauwinkel W J, Swart P J, et al.  Pharmacokinetics and safety of solifenacin succinate in healthy young men[J]. The Journal of Clinical Pharmacology, 2004, 44(9): 1023-1033.
Cardozo L, Lisec M, Millard R, et al.  Randomized, double-blind placebo controlled trial of the once daily antimuscarinic agent solifenacin succinate in patients with overactive bladder[J]. The Journal of urology, 2004, 172(5): 1919-1924.