SNS-032 (BMS-387032)

SNS-032（BMS-387032）是一种有效的和选择性的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）2、7和9的抑制剂[1]，IC50值分别为38 nM、62 nM和4 nM[2]。

CDKs属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，调节细胞周期进程。有些CDKs与转录调控相关，在癌细胞中经常被扰动[3]。

RNA聚合酶II的C-端结构域（CTD）Ser5和Ser2磷酸化的减少表明CDK9和CDK7的抑制[1]。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞中，SNS-032处理6小时或24小时后导致RNA聚合酶II的C-端结构域（CTD）Ser2和Ser5磷酸化的减少，这种效应是时间和浓度依赖的，且在不同的样品中极其一致。SNS-032对Ser2磷酸化的抑制作用要强于对Ser5磷酸化的抑制，这与以下事实一致，即SNS-032抑制CDK9的IC50值要低于抑制CDK7的IC50值，分别为4 nM和62 nM。在6小时的处理后，CDK7和CDK9的蛋白水平是稳定的，而在24小时的处理后，两者均下降[4]。

在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，SNS-032以75 mg/m2的总剂量注射后导致RNA聚合酶II的C-端结构域（CTD）Ser5和Ser2磷酸化的减少，这表明SNS-032对Cdk9和Cdk7的抑制，这种抑制作用在SNS-032开始注射后的2小时出现，6小时后是明显的，而在24小时后回到基线水平[1]。

参考文献：
[1].  Tong W.G., Chen R., Plunkett W., et al. Phase I and Pharmacologic Study of SNS-032, a Potent and Selective Cdk2, 7, and 9 Inhibitor, in Patients With Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia and Multiple Myeloma. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28(18):3015- 3022.
[2].  Chipumuro E., Marco E., Christensen C.L., et al. CDK7 Inhibition Suppresses Super-Enhancer-Linked Oncogenic Transcription in MYCN-Driven Cancer. Cell, 2014, 159:1-14.
[3].  Meng H., Jin Y.M., Liu H., et al. SNS-032 inhibits mTORC1/mTORC2 activity in acute myeloid leukemia cells and has synergistic activity with perifosine against Akt. Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:18.
[4].  Chen R., Wierda W.G., Chubb S., et al. Mechanism of action of SNS032, a novel cyclin-dependent kinase inhibitor, in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2009, 113(19):4637-4645.