SB 415286

SB415286是糖原合酶激酶-3（GSK-3，CAS号264218-23-7）强效选择性的细胞渗透性抑制剂，Ki值为31 nM，对GSK-3和GSK3β效力相当[1]。

在人肝细胞中，SB415286抑制GSK3的活性，促进糖原合成，在HEK293细胞中，SB415286诱导连环蛋白-LEF / TCF调节的报告基因的表达[1]。在原代神经元中，它可以阻止PI3K途径诱导的细胞死亡[2]。进一步研究发现，SB415286降低GSK3β的活性，抑制雷帕霉素（rapamycin）介导的细胞周期蛋白D1下调、细胞周期停滞和化学敏感性[3]。GSK-3β的药物抑制大幅度损伤了p53依赖性的p21和Puma的转录激活，易化了p53依赖性的Bax的构象激活，最终导致p53介导的损伤应答从细胞周期停滞转化为细胞凋亡[4]。SB-415286通过线粒体相关机制减少缺血再灌注损伤。SB-415286减少腺嘌呤核苷酸转运和VDAC的磷酸化，增加Bcl-2与线粒体结合，阻止心肌中线粒体通透性转换孔开放[5]。在辐射诱导的细胞凋亡中，SB-415286对海马神经元产生保护作用。SB-415286抑制GSK-3β，可能会导致MDM2的上调，反过来调节p53的降解和p53依赖性细胞反应[6]。

在小鼠模型进一步证实，SB415286对辐射诱导的中枢神经系统坏死具有神经保护作用。在辐射前用SB415286处理小鼠，即靶向左半球的单个45-Gy部分，通过在体MRI进行检测，与DMSO处理的小鼠相比，SB415286对辐射诱导的坏死具有显著的的保护作用[7]。

参考文献：
Selective small molecule inhibitors of glycogen synthase kinase-3 modulate glycogen metabolism and gene transcription.  Chem Biol. 2000 Oct;7(10):793-803.
Selective small-molecule inhibitors of glycogen synthase kinase-3 activity protect primary neurones from death.  J Neurochem. 2001 Apr;77(1):94-102.
Role of glycogen synthase kinase 3beta in rapamycin-mediated cell cycle regulation and chemosensitivity.  Cancer Res. 2005 Mar 1;65(5):1961-72.
Pharmacologic modulation of glycogen synthase kinase-3beta promotes p53-dependent apoptosis through a direct Bax-mediated mitochondrial pathway in colorectal cancer cells.  Cancer Res. 2005 Oct 1;65(19):9012-20.
Glycogen synthase kinase 3 inhibition slows mitochondrial adenine nucleotide transport and regulates voltage-dependent anion channel phosphorylation.  Circ Res. 2008 Oct 24;103(9):983-91. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.108.178970. Epub 2008 Sep 18.
Glycogen synthase kinase 3β inhibitors protect hippocampal neurons from radiation-induced apoptosis by regulating MDM2-p53 pathway.  Cell Death Differ. 2012 Mar;19(3):387-96. doi: 10.1038/cdd.2011.94. Epub 2011 Jul 8.
A GSK-3β inhibitor protects against radiation necrosis in mouse brain.  Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Jul 15;89(4):714-21. doi: 10.1016/j.ijrobp.2014.04.018.