Ibrexafungerp

Ibrexafungerp（CAS：1207753-03-4）是首个新型三萜类口服抗真菌药物，核心作用靶点为真菌细胞壁的 1,3-β-D - 葡聚糖合酶，通过非竞争性抑制该靶点的酶活性，阻碍真菌细胞壁关键成分合成发挥杀菌作用，其与棘白菌素类药物作用靶点相同但结合位点存在差异，仅存在有限的交叉耐药性；体外药敏试验中，该药物常规采用 CLSI M27-A4 或 EUCAST 7.3.2 肉汤微量稀释法检测，测试体系常用药物浓度范围为 0.03~2mg/ml，35℃孵育 24h 读取 MIC 值，终点判读标准为 CLSI 法 80% 真菌生长抑制、EUCAST 法 50% 真菌生长抑制，其对氟康唑敏感与耐药的白念珠菌在 pH7.0 条件下 MIC90 均为 0.03μg/ml，在 VVC 患者阴道生理酸性环境 pH4.5 条件下 MIC90 均为 0.06μg/ml，抗真菌活性不受低 pH 环境的负面影响，同时对 pH4.5 环境下的光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌 MIC90 分别为 0.5mg/ml、0.25mg/ml、0.25mg/ml、0.25mg/ml，针对 192 株经基因与表型确认的棘白菌素耐药念珠菌，其对白念珠菌 MIC50/90 为 0.5/2mg/L，对光滑念珠菌 MIC50/90 为 2/>4mg/L，且对 FKS 基因热点区中心突变菌株活性更强（白念珠菌 S645 突变株 MIC50/90 为 0.25/1mg/L），对 FKS 基因热点区起始端突变菌株活性显著下降（光滑念珠菌 F659 突变株 MIC50/90>4/>4mg/L），对 54 株氟康唑耐药的耳念珠菌，其 MIC 范围为 0.25~2mg/ml，MIC50 与 MIC90 均为 1mg/ml，几何平均 MIC 为 0.764mg/ml，对 2 株棘白菌素耐药的耳念珠菌 MIC 均为 0.5mg/ml。

动物实验中，该药物主要用于各类念珠菌感染疾病模型的治疗效果评价，常见造模应用类型包括中性粒细胞减少小鼠的耳念珠菌侵袭性念珠菌病模型、豚鼠皮肤念珠菌感染模型、大鼠阴道念珠菌病预临床模型等，均用于验证药物的体内治疗效果，其中在小鼠侵袭性念珠菌病模型中，感染 24h 后延迟启动口服给药治疗，以 20、30、40mg/kg 每日两次的剂量连续给药 7 天，30mg/kg 和 40mg/kg 为核心有效治疗剂量，可显著提升小鼠 21 天存活率，剂量依赖性降低肾脏真菌载量，40mg/kg 剂量组可使肾脏真菌载量较治疗前降低 2.5log10 CFU/g 以上；临床应用层面，该药物已获 FDA 批准用于外阴阴道念珠菌病（VVC）的治疗及复发性 VVC 的发生率降低，其在 VVC 患者阴道 3.8~4.5 的酸性生理环境中可稳定保持抗念珠菌活性，适配阴道局部感染的治疗需求，同时针对侵袭性念珠菌病的治疗与预防正处于 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验阶段，口服给药可实现人体临床可达到的药物暴露量，已有临床案例证实其口服给药可成功治疗耳念珠菌血流感染，针对棘白菌素耐药念珠菌所致侵袭性感染也展现出潜在的临床治疗价值。

参考文献：

[1] Wiederhold NP, Najvar LK, Olivo M, Morris KN, Patterson HP, Catano G, Patterson TF. Ibrexafungerp Demonstrates In Vitro Activity against Fluconazole-Resistant Candida auris and In Vivo Efficacy with Delayed Initiation of Therapy in an Experimental Model of Invasive Candidiasis. Antimicrob Agents Chemother. 2021 May 18;65(6):e02694-20. doi: 10.1128/AAC.02694-20. PMID: 33753333; PMCID: PMC8315906.

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