(R)-CR8 (CR8)

(R)-CR8是(R)-roscovitin的第二代类似物，也是有效的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂。Potency/IC50: Cdk1/cyclin B = 0.09 μM, cdk2/cyclin A = 0.072 μM, CDK2/cyclinE = 0.041 μM, Cdk5/p25 = 0.11 μM, CDK7/cyclin H = 1.1 μM, CDK9/Cyclin T = 0.18 μM, CK1δ/ε= 0.4 μM.

CR8疗法能降低CCA；皮质、海马和丘脑神经元丢失；皮质小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。此外，它还减轻了感觉运动和认知缺陷，减轻了抑郁样症状，并减少了病变体积。

在体内，与载体处理的LFP组相比，CR8处理的LFP组大鼠在所有时间点均显著改善DG神经元的恢复，并且在复合neuroscore试验中显著改善感官运动的结果。在抑郁样症状中，使用强迫游泳任务，LFP损伤大鼠表现出典型的抑郁症状，而CR8疗法可显著缓解这些症状。

此外，CR8还可作为分子胶降解剂。溶剂接触的CR8的吡啶基，以其cdk结合的形式，诱导CDK12-cyclin K与CUL4 adaptor蛋白DDB1形成CDK12-cyclin K复合物，无需底物受体，并呈递cyclin K (cycK)进行泛素化和降解。

1. Bettayeb K, et al. CR8, a potent and selective, roscovitine-derived inhibitor of cyclin-dependent kinases. Oncogene. 2008 Oct 2;27(44):5797-807.

2. Kabadi SV, et al. CR8, a novel inhibitor of CDK, limits microglial activation, astrocytosis, neuronal loss, and neurologic dysfunction after experimental traumatic brain injury. J Cereb Blood Flow Metab. 2014 Mar;34(3):502-13.

3. Słabicki M, et al. The CDK inhibitor CR8 acts as a molecular glue degrader that depletes cyclin K [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. Nature. 2020;10.1038/s41586-020-2374-x.