Raltitrexed disodium

Raltitrexed disodium是Raltitrexed（RTX，CAS号：112887-68-0，货号：B1476）的二钠盐形式。RTX 的核心生物学功能在于作为抗叶酸类抗代谢药，主要靶向人源胸苷酸合酶（hTS），通过与天然辅因子 mTHF 竞争结合并与 FdUMP 协同抑制 dUMP→dTMP 转化，从而耗竭 dTTP、抑制 DNA 合成；在结核分枝杆菌中，RTX 还被鉴定为强效 4′-磷酸泛酰巯基乙胺转移酶（PptT）抑制剂，阻断 CoA 上 Ppt 向多种 ACP 的转移，连锁抑制分枝菌酸及多种毒力相关脂质的生物合成，同时对 Mtb DHFR 仅有弱抑制，部分类似物可通过轻微结构变化实现从 PptT 向 DHFR 靶点的切换。

细胞水平上，RTX 在多种卵巢癌细胞系（A2780、A2780/CP、2008、C13*、IGROV‑1，RPMI‑1640+10%FBS 条件）中，在 5–20 nM 低纳摩尔水平即可显著抑制细胞增殖，5 nM 与 20 nM 单药处理对 2008、C13*、A2780、A2780/CP 四株系的生长抑制约为 24.5–36%，并可与 5‑FU 5 μM 以 1:1000 或 1:250 比例联合使用，表现出与 FdUMP 的协同抑制 TS 作用；在 Mtb H37Rv 全细胞 7H9‑ADN 培养中，即便 RTX 浓度升至 100 μM 也未见生长抑制，800+ 类似物中仅个别化合物（如 3e、DHFR 靶向的 4a）在高微摩尔量级（如 MIC90 = 5 μM）表现出有限的抗结核全细胞活性。

临床层面，RTX 以 Tomudex 商品名作为抗叶酸类化疗药，已用于晚期结直肠癌和头颈鳞癌治疗，典型给药剂量约为2–3 mg/m² 静脉输注，常与 5‑FU（临床暴露量约 28–39 mg·h/L，对应稳态血浆约 4.7–6.5 μM）联合应用，推算 RTX 峰浓度约 1.5 μM；考虑到细胞内 TS 浓度为数百 nM 且 RTX/FdUMP 对 hTS 亲和力为 nM 级，加之 RTX 经 FPGS 多谷氨酸化后效力提升并延长滞留时间，以及其抑制二氢嘧啶脱氢酶以减缓 5‑FU 代谢的作用，临床给药可在体内实现对 TS 的高程度占有和与 5‑FU 的药代/药效协同。

参考文献：

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