PHA-793887

PHA-793887是一种新型的和有效的CDK2、CDK5和CDK7抑制剂，其IC50值分别为8 nM、5 nM和10 nM。

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是丝氨酸/苏氨酸激酶的成员，与cyclin（正调节）和天然抑制剂（CDKI）配合，控制细胞周期进程。据报道，在90％以上的人类肿瘤中，CDKs活性发生了变化，主要由于cyclins、CDKs和CDKIs以及视网膜母细胞瘤蛋白（pRB）途径中其它组分的表达改变和/或基因突变。

体外：除了任何特定的染色体畸变外，PHA-793887对体外白血病细胞系具有细胞毒性，其IC50值范围为0.3 ~ 7 μM（平均：2.9 μM）。在此剂量范围下，该药对未受刺激的外周血单核细胞或CD34+造血干细胞没有细胞毒性。此外，在集落形成实验中，PHA793887对白血病细胞系表现出非常高的抑制活性，其IC50值小于0.1 μM（平均：0.08 μM），这表明PHA793887具有高效而持久的抗增殖活性。PHA-793887在低剂量下（0.2 ~ 1 μM）诱导细胞周期阻滞，抑制Rb和核磷蛋白磷酸化，以及调控cyclin E和cdc6表达，在最高剂量（5 μM）下则诱导细胞凋亡[1]。

体内：在较好地模拟自发人类疾病的皮下异种移植和原代白血病细胞传播模型中，PHA-793887在体内均显效。对源自某位费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者的传播模型中，在建立高疾病负担后立即给药，PHA-793887表现出很强的治疗作用。因此，PHA-793887在体内外具有治疗急性白血病的潜在活性[1]。

临床试验：首次临床试验，I期剂量递增研究表明，尽管最初剂量的毒性是可以接受的，但在剂量≥44 mg/m2时，PHA-793887的耐受性很差。在所有剂量水平下，最常见的不良反应均与胃肠道和神经系统相关。在66 mg/m2的剂量水平下，3例病人中有2例出现剂量限制性毒性反应，而在44 mg/m2的剂量下，9例病人中则有3例出现剂量限制性毒性反应。除了1例病人，剂量限制性毒性反应均为肝中毒。1例接受了44 mg/m2剂量水平治疗的患者出现严重肝肾功能衰竭。目前还没有客观的反应，但观察到5例患者的病情稳定。在研究的剂量范围内，药代动力学研究表明，PHA 793887的全身暴露随剂量而增加但与时间无关。由于记录到此药对19例患者产生了严重的肝毒性，此项研究被终止。这些结果表明，PHA-793887诱导严重的和剂量相关的肝脏毒性，而此毒性不能通过临床前模型预测到，目前阻碍着其进一步的临床开发[2]。

参考文献：
[1] Alzani R, Pedrini O, Albanese C, Ceruti R, Casolaro A, Patton V, Colotta F, Rambaldi A, Introna M, Pesenti E, Ciomei M, Golay J. Therapeutic efficacy of the pan-cdk inhibitor PHA-793887 in vitro and in vivo in engraftment and high-burden leukemia models. Exp Hematol. 2010;38(4):259-269.e2.

[2] Massard C, Soria JC, Anthoney DA, Proctor A, Scaburri A, Pacciarini MA, Laffranchi B, Pellizzoni C, Kroemer G, Armand JP, Balheda R, Twelves CJ. A first in man, phase I dose-escalation study of PHA-793887, an inhibitor of multiple cyclin-dependent kinases (CDK2, 1 and 4) reveals unexpected hepatotoxicity in patients with solid tumors. Cell Cycle. 2011;10(6):963-70