P276-00

P276-00是CDK-1、CDK-4、CDK-9的新型抑制剂，对三种激酶的IC50值分别为79 nM、63 nM和20 nM。

CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）通过促进G1/S期细胞周期转变，在细胞周期进程中发挥重要作用[1]。很多研究显示，与正常细胞相比，癌细胞中有更多的细胞周期蛋白依赖性激酶过表达。这也解释了癌细胞分裂失控的原因[2]。CDK1/4/6的过表达通过与CCND1结合，有助于视网膜母细胞瘤蛋白（RB）的磷酸化，并导致细胞周期进程所需基因的E2F转录[3]。

作为一种新型的CDK抑制剂，P276-00能够将细胞阻滞于G1/S期的转录。在NSCLC细胞系中，P276-00通过阻滞细胞周期进程，高效地抑制细胞增殖，并由此引起集落形成能力下降。在头颈部鳞状细胞癌细胞系（FaDu、Detroits-562和SCC-2）中，P276-00处理12小时通过减少CCND1的表达，从而显著抑制细胞增殖，IC50值范围为0.8~1.7 uM[2]。

在H460异种移植SCID小鼠模型中，P276-00治疗能够下调CDK1的表达水平，从而引起肿瘤消退。在HNSCC肿瘤异种移植小鼠模型中，P276-00显示出抗癌效果，具有48%的肿瘤生长抑制[2]。

参考文献：
[1] Manohar, S. M., et al., Cyclin-dependent kinase inhibitor, P276-00 induces apoptosis in multiple myeloma cells by inhibition of Cdk9-T1 and RNA polymerase II-dependent transcription. Leuk Res, 2011. 35(6): p. 821-30.
[2] Mishra, P. B., et al., Molecular mechanisms of anti-tumor properties of P276-00 in head and neck squamous cell carcinoma. J Transl Med, 2013. 11(42): p. 1479-5876.
[3] Raje, N. , et al., Preclinical activity of P276-00, a novel small-molecule cyclin-dependent kinase inhibitor in the therapy of multiple myeloma. Leukemia, 2009. 23(5): p. 961-70.
[4] Shirsath, N. , et al., Potentiation of anticancer effect of valproic acid, an antiepileptic agent with histone deacetylase inhibitory activity, by the cyclin-dependent kinase inhibitor P276-00 in human non-small-cell lung cancer cell lines. Lung Cancer, 2013. 82(2): p. 214-21.