Org 25543 hydrochloride

IC50:16 nM

Org 25543 hydrochloride是作用于hGlyT2的一种强效的和选择性的甘氨酸转运蛋白2型（GlyT2）抑制剂。分子克隆表明，甘氨酸转运蛋白的两个主要亚型是1型（GlyT-1）和2型（GlyT-2）。GlyT-2转运蛋白具有与ssGlyR相似的分布，限制在脊髓和脑干，而GlyT-1转运蛋白具有遍布中枢神经系统的广泛分布。

体外：Org 25543被认定为库中最活跃的化合物。Org 25543有环戊和BnO基团。由于其良好的物理化学参数，Org 25543表现出良好的血脑屏障穿透（logBB 0.6）。由于Org 25543在血浆和小鼠肝微粒中还表现出良好的代谢稳定性（30分钟后剩余80％），该化合物被证明是可能有助于建立GlyT-2转运蛋白药理学的有用试剂[1]。

体内：GlyT2抑制剂ORG25543和ALX1393给药的止痛作用的出现无时间滞后。ORG25543表现出的剂量依赖性抗异常性疼痛作用在有限的剂量范围内有效。在甘氨酸神经末梢，GlyT2功能障碍在突触小泡的转运载荷不足中起关键作用。然而，GlyT2抑制剂给药未出现惊跳症迹象。ORG25543（静脉注射）反复治疗以每次相似的效力重复抗异常性疼痛作用时，药理处理衰减体内甘氨酸神经末梢的甘氨酸回填[2]。

临床试验：目前尚未进行临床研究。

参考文献：
[1] Caulfield WL, Collie IT, Dickins RS, Epemolu O, McGuire R, Hill DR, McVey G, Morphy JR, Rankovic Z, Sundaram H.  The first potent and selective inhibitors of the glycine transporter type 2. J Med Chem. 2001 Aug 16;44(17):2679-82.
[2] Morita K, Motoyama N, Kitayama T, Morioka N, Kifune K, Dohi T.  Spinal antiallodynia action of glycine transporter inhibitors in neuropathic pain models in mice. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Aug;326(2):633-45.