NSC 87877

NSC-87877有效抑制Shp2，IC50为0.318 ± 0.049 μM。NSC-87877对人Shp2和Shp1没有选择性，IC50为0.355 ± 0.073 μM。此外，NSC-87877对Shp2的选择性分别是对PTP1B、HePTP、DEP1、CD45和LAR的选择性的5、24、206、266和475倍，对PTP1B、HePTP、DEP1、CD45和LAR的IC50值分别为1.691 ± 0.407 μM、7.745 ± 1.561 μM、65.617 ± 4.120 μM、84.473 ± 16.185 μM和150.930 ± 9.077 μM[1]。

Shp2是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），参与生长因子诱导的有丝分裂原活化蛋白激酶Erk1和ERK2的活化。在Noonan综合征和儿童白血病中存在获得功能的Shp2突变。因此，Shp2作为治疗靶标需要Shp2 PTP抑制剂来进行评估。NSC87877是一种新型的Shp2抑制剂，在白血病细胞系中产生剂量依赖性的细胞毒性。

体外实验：分子建模和定点诱变研究表明，NSC-87877与Shp2 PTP的催化裂口结合。值得注意的是，在细胞培养中，NSC-87877抑制表皮生长因子（EGF）诱导的Shp2 PTP、Ras和Erk1/2的活化，但不阻断EGF诱导Gab1酪氨酸磷酸化或Gab1-Shp2相互作用。此外，NSC-87877抑制 Gab1-Shp2嵌合体对ERK1/2的活化，但不影响佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯诱导的不依赖于Shp2的Erk1/2活化。这些结果表明NSC-87877是第一个PTP抑制剂，能够在细胞培养物中抑制Shp2 PTP，且没有检测到脱靶效应[1]。

在体实验：在体小鼠实验研究的目的是检测NSC-87877对炎症性疼痛的效应以及潜在机制。在这项研究中，行为测试后，立即收集左旋脊髓背角，用于NMDA受体表达的免疫印迹分析。结果表明，NSC-87877减轻CFA诱导的机械异常性疼痛，对幼鼠的伤害性反应没有影响。此外，NSC-87877特异性地消除炎症小鼠中NMDA受体NR2B亚基突出表达的增加。这些结果表明，NSC-87877可能通过抑制脊髓背角中NR2B的突触积累，缓解炎症性疼痛[2]。

临床试验：NSC-87877是目前处于临床前开发阶段，没有正在进行的临床试验。

参考文献：
[1] Liwei Chen, Shen-Shu Sung, M.  L. Richard Yip, Harshani R. Lawrence, Yuan Ren, Wayne C. Guida, Said M. Sebti, Nicholas J. Lawrence, and Jie Wu. Discovery of a Novel Shp2 Protein Tyrosine Phosphatase Inhibitor. Mol Pharmacol 2006,70:562–570
[2] YANG Hong-bin, YANG Xian, CAO Jing, LI Shuai, LIU Yan-ni, SUO Zhan-wei, ZHENG Cheng-rong, CUI Hong-bin, GUO Zhong, HU Xiao-dong.  Inhibitory effects of SHP2 blocker NSC-87877 on inflammatory pain and its underlying mechanisms. Chinese Pharmacological Bulletin 2010-09