Monomethyl auristatin E

IC50：作用于各种癌细胞系的IC50值小于1 nM。

Monomethyl auristatin E（MMAE）是一种通过阻断微管蛋白聚合的强效抗有丝分裂剂。

微管在细胞功能中起重要作用。据报道，微管参与迁移、运输和重组，并且具有许多动态作用，包括通过马达蛋白（如动力蛋白和驱动蛋白）的运动以及细胞分裂过程中染色体的分离。

体外：使用脉冲式和长期药物暴露试验测定MMAE偶联物对H3396细胞的细胞毒性作用。结果发现，这两种暴露条件下，Val-Cit偶联物获得高免疫特异性。在<1/100th抗原饱和所需浓度时，cBR96-Val-Cit-MMAE具有高活性[1]。

体内：在皮下L2987人肺腺癌异种移植裸鼠中进行体内治疗试验。MMAE偶联物以3 mg mAb组分/ kg /剂量给药。所有测试的MMAE偶联物都是高效的，从而导致已形成肿瘤的长期消退，而非结合的对照偶联物对肿瘤生长没有影响。此外，无与偶联物治疗相关联的明显毒性 [1]。

临床试验：正在进行的I期耐platinum卵巢癌患者研究中，已在0.3至3.2 mg/kg的剂量范围内观察到MMAE偶联物的非线性PK。循环CA125结果表明，2.4 mg/kg 对PK没有影响，这是潜在的临床相关剂量。全身游离MMAE浓度低，并与其它含MMAE的ADC一致[2]。

参考文献：
[1] Doronina SO,Toki BE,Torgov MY,μMendelsohn BA,Cerveny CG,Chace DF,DeBlanc RL,Gearing RP,Bovee TD,Siegall CB,Francisco JA,Wahl AF,μMeyer DL,Senter PD.  Development of potent monoclonal antibody auristatin conjugates for cancer therapy. Nat Biotechnol.2003 Jul;21(7):778-84.
[2] Jian Xu*, Priya Agarwal, Ola Saad, et al.  Clinical Pharmacokinetics (PK) of Anti-MUC16 Antibody-Drug Conjugates (ADCs), DMUC5754A, in Patients with Platinum-Resistant Ovarian Cancer: Results from Phase I study. This poster was presented at World ADC Summit 2014.